Verbesserung der Mitochondrien kehrt Proteinansammlungen im Alter und bei Alzheimer um

Es ist seit langem bekannt, dass ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit und der meisten anderen neurodegenerativen Erkrankungen die Bildung unlöslicher Proteinaggregate im Gehirn ist. Selbst bei normalem Altern ohne Krankheit sammeln sich unlösliche Proteine an.

Bislang haben Ansätze zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit den Beitrag der Proteinunlöslichkeit als allgemeines Phänomen nicht berücksichtigt, sondern sich auf ein oder zwei unlösliche Proteine konzentriert. Kürzlich schlossen Forscher am Buck Institute eine systematische Studie an Würmern ab, die ein komplexes Bild der Zusammenhänge zwischen unlöslichen Proteinen bei neurodegenerativen Erkrankungen und Alterung zeichnet. Darüber hinaus zeigte die Arbeit eine Intervention, die die toxischen Auswirkungen der Aggregate durch Verbesserung der mitochondrialen Gesundheit umkehren könnte.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die gezielte Beeinflussung unlöslicher Proteine eine Strategie zur Vorbeugung und Behandlung verschiedener altersbedingter Erkrankungen darstellen könnte“, sagte Dr. Edward Anderton, Postdoktorand in Gordon Lithgows Labor und einer der Erstautoren der im GeroScience-Magazin veröffentlichten Studie.

„Unsere Studie zeigt, wie die Erhaltung gesunder Mitochondrien die Proteinaggregation bekämpfen kann, die sowohl mit dem Altern als auch mit der Alzheimer-Krankheit in Zusammenhang steht“, sagte Manish Chamoli, Ph.D., ein Postdoktorand im Labor von Gordon Lithgow und Julie Andersen und einer der Erstautoren der Studie. „Indem wir die Gesundheit der Mitochondrien verbessern, können wir diese schädlichen Auswirkungen möglicherweise verlangsamen oder umkehren und so neue Behandlungsmöglichkeiten für das Altern und altersbedingte Krankheiten bieten.“

Die Ergebnisse bestätigen die gerontologische Hypothese

Die starke Verbindung zwischen unlöslichen Proteinen, die zum normalen Altern beitragen, und Krankheiten unterstützt auch ein umfassenderes Bild davon, wie Altern und damit verbundene Krankheiten entstehen.

„Wir würden argumentieren, dass diese Arbeit die gerontologische Hypothese unterstützt, dass es einen gemeinsamen Weg sowohl zur Alzheimer-Krankheit als auch zum Altern selbst gibt. Altern verursacht Krankheiten, aber die Faktoren, die zu Krankheiten führen, treten sehr früh im Leben auf“, sagte Gordon Lithgow, Ph.D., Baca-Professor, Vizepräsident für akademische Angelegenheiten und leitender Autor der Studie.

Die Tatsache, dass das Team ein unlösliches Kernproteom entdeckt hat, das mit zahlreichen Proteinen angereichert ist, die zuvor nicht in Betracht gezogen worden waren, schafft neue Ziele für die Forschung, sagte Lithgow. „In gewisser Weise wirft dies die Frage auf, ob wir untersuchen sollten, wie Alzheimer bei sehr jungen Menschen aussieht“, sagte er.

Mehr als Amyloid und Tau

Die meisten Forschungen zur Alzheimer-Krankheit konzentrierten sich bisher auf die Ansammlung von zwei Proteinen: Amyloid-Beta und Tau. Tatsächlich gibt es jedoch Tausende anderer Proteine in diesen unlöslichen Aggregaten, sagte Anderton, und ihre Rolle bei der Alzheimer-Krankheit war unbekannt. Darüber hinaus haben ihr Labor und andere beobachtet, dass während des normalen Alterungsprozesses ohne Krankheit auch eine Ansammlung unlöslicher Proteine auftritt. Diese unlöslichen Proteine von alten Tieren beschleunigen die Amyloidaggregation, wenn sie in vitro mit Amyloid-Beta gemischt werden.

Das Team fragte sich, welcher Zusammenhang zwischen der Ansammlung von Alzheimer-Aggregaten und dem Altern ohne Krankheit besteht. Sie konzentrierten sich auf Amyloid-Beta und verwendeten einen Stamm des mikroskopischen Wurms Caenorhabditis elegans, der seit langem in der Alterungsforschung verwendet wird und genetisch so verändert wurde, dass er menschliches Amyloid-Protein produziert.

Anderton sagte, das Team vermutete, dass Amyloid-Beta ein gewisses Maß an Unlöslichkeit in anderen Proteinen verursachen könnte. „Wir haben festgestellt, dass Amyloid-Beta selbst bei sehr jungen Tieren massive Unlöslichkeit verursacht“, sagte Anderton. Sie fanden heraus, dass es eine Untergruppe von Proteinen gibt, die anscheinend sehr anfällig für Unlöslichkeit sind, entweder aufgrund der Zugabe von Amyloid-Beta oder während des normalen Alterungsprozesses. Sie nannten diese anfällige Untergruppe das „unlösliche Kernproteom“.

Das Team zeigte auch, dass der Kern des unlöslichen Proteoms mit Proteinen gefüllt ist, die bereits mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen außer Alzheimer in Verbindung gebracht wurden, darunter Parkinson, Huntington und Prionenerkrankungen.

„Unsere Studie legt nahe, dass Amyloid als Treiber dieser normalen altersbedingten Aggregation wirken könnte“, sagte Anderton. „Wir haben jetzt klare Beweise, ich glaube zum ersten Mal, dass sowohl Amyloid als auch Alterung dieselben Proteine auf ähnliche Weise beeinflussen. Es ist durchaus möglich, dass es sich um einen Teufelskreis handelt, in dem Alterung Unlöslichkeit verursacht und Amyloid-Beta ebenfalls Unlöslichkeit verursacht und sie sich gegenseitig verstärken.“

Amyloid-Protein ist für Würmer hochgiftig und das Team wollte einen Weg finden, diese Toxizität umzukehren. „Da Hunderte von mitochondrialen Proteinen sowohl während des Alterns als auch nach der Expression von Beta-Amyloid unlöslich werden, dachten wir, wenn wir die Qualität der mitochondrialen Proteine mit einer Verbindung verbessern könnten, könnten wir vielleicht einige der negativen Auswirkungen von Beta-Amyloid umkehren“, sagte Anderton. Genau das fanden sie mit Urolithin A, einem natürlichen Metaboliten, der im Darm produziert wird, wenn wir Himbeeren, Walnüsse und Granatäpfel essen und der dafür bekannt ist, die mitochondriale Funktion zu verbessern: Es verzögerte die toxischen Auswirkungen von Beta-Amyloid deutlich.

„Aus unseren Daten ging die Bedeutung der Mitochondrien klar hervor“, sagte Anderton. Eine Schlussfolgerung, so die Autoren, ist, dass die Gesundheit der Mitochondrien für die allgemeine Gesundheit von entscheidender Bedeutung ist. „Mitochondrien haben eine starke Verbindung zum Altern. Sie haben eine starke Verbindung zu Beta-Amyloid“, sagte er. „Ich denke, unsere Studie ist eine der wenigen, die zeigt, dass die Unlöslichkeit und Aggregation dieser Proteine eine Verbindung zwischen den beiden Prozessen sein könnte.“

„Da Mitochondrien für all das so wichtig sind, besteht eine Möglichkeit, den Kreislauf des Verfalls zu durchbrechen, darin, beschädigte Mitochondrien durch neue zu ersetzen“, sagte Lithgow. „Wie das geht? Man muss Sport treiben und sich gesund ernähren.“