Untersuchung des Mechanismus von durch Medikamente verursachten Hautausschlägen

Obwohl Medikamente Patienten oft dabei helfen, sich zu erholen oder ihren Zustand zu verbessern, leiden Millionen von Menschen auf der ganzen Welt jedes Jahr an unvorhersehbaren toxischen Reaktionen auf Medikamente. Insbesondere Arzneimittelausschläge, die mit Symptomen wie Rötung, Blasenbildung und Juckreiz der Haut einhergehen, sind recht häufig.

Schwere Arzneimittelausschläge können lebensbedrohlich werden und lang anhaltende Auswirkungen haben. Daher ist das Verständnis, wie und warum Arzneimittelausschläge auftreten, ein wichtiger Forschungsbereich der Medizinwissenschaften.

Zu diesem Zweck haben frühere Studien bestimmte Varianten in bestimmten Genen als mögliche Auslöser von Arzneimittelausschlägen identifiziert. Wissenschaftler glauben, dass Gene, die das humane Leukozytenantigen (HLA) kodieren, ein Protein, das auf der Oberfläche weißer Blutkörperchen exprimiert wird und eine wichtige Rolle im Immunsystem spielt, an Arzneimittelausschlägen beteiligt sind. Aktuelle Theorien können jedoch nicht erklären, warum HLA-assoziierte Arzneimittelausschläge typischerweise auf der Haut und nicht in mehreren Organen im gesamten Körper auftreten.

Um diese Wissenslücke zu schließen, führte ein Forschungsteam, darunter die Fakultätsmitglieder Shigeki Aoki, Kousei Ito und Akira Kazaoka von der Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences der Universität Chiba, eine eingehende Studie über die Beziehung zwischen HLA und Arzneimittelausschlägen durch. Ihre Ergebnisse wurden in PNAS Nexus veröffentlicht.

Die Forscher führten zunächst eine Reihe von Experimenten an Keratinozyten von Mäusen durch, dem Hauptzelltyp der Haut. Diese Keratinozyten wurden so verändert, dass sie eine bestimmte Variante des HLA-Gens namens HLA-B57:01 exprimieren, die spezifisch an das antivirale Medikament Abacavir bindet. Anschließend bestätigten sie diese Ergebnisse an gentechnisch veränderten Mäusen, die HLA-B57:01 exprimierten und Abacavir ausgesetzt wurden.

Die Forscher stellten fest, dass Keratinozyten, die HLA-B*57:01 exprimierten und Abacavir ausgesetzt waren, Stressreaktionen des endoplasmatischen Retikulums (ER) zeigten, wie z. B. Die sofortige Freisetzung von Kalzium ins Zytosol und eine erhöhte Expression des Hitzeschockproteins 70 (HSP70). Sie beobachteten auch eine erhöhte Zytokinproduktion und Migration von Immunzellen. Die Exposition gegenüber Abacavir verursachte eine HLA-Fehlfaltung im ER, was zu ER-Stress führte.

Darüber hinaus haben Forscher herausgefunden, dass ER-Stress durch die Verwendung von 4-Phenylbutyrat (4-PB) reduziert werden kann. Durch die Beseitigung dieses Stresses konnten sie das Auftreten schwerer Symptome eines Arzneimittelausschlags unterdrücken. Dieses neue Wissen könnte die Grundlage für innovative Behandlungsmöglichkeiten bei Arzneimittelausschlägen bilden.

Aber wie unterscheiden sich diese neuen Informationen von dem, was man bereits über HLA wusste?

„HLA-Moleküle sind ein integraler Bestandteil unseres Immunsystems und präsentieren normalerweise fremde Antigene den weißen Blutkörperchen, die diese Antigene als körpereigen oder körperfremd bewerten. In dieser etablierten Rolle spielen HLAs normalerweise eine untergeordnete Rolle“, erklärt Dr. Aoki.

„Unsere Studie hebt jedoch eine neue Funktion des HLA-Moleküls in Hautzellen hervor. Wir haben festgestellt, dass ein bestimmter HLA-Genotyp in Keratinozyten bestimmte Medikamente als fremd erkennen kann, was eine Stressreaktion des endoplasmatischen Retikulums auslöst.“

Zusammengefasst enthüllen die Ergebnisse dieser Studie eine neue Rolle von HLA-Proteinen bei der Erkennung und Reaktion auf potenzielle Bedrohungen in Hautzellen. Ihre Funktionen könnten also weit über die einfache Präsentation von Antigenen gegenüber dem Immunsystem hinausgehen. Da die HLA-Variante einer Person durch genetische Tests bestimmt werden kann, kann diese Forschung außerdem dazu beitragen, vorbeugende Maßnahmen und Diagnosemethoden gegen schwere Nebenwirkungen von Medikamenten zu entwickeln.

Laut Dr. Aoki steht dies im Einklang mit den aktuellen Richtungen und Trends in der Medizinwissenschaft. "In 10 Jahren erwarten wir, in die Ära des 'Gesamtgenoms' einzutreten, wenn personalisierte Medizin auf der Grundlage individueller Genome zur Standardpraxis wird", kommentiert er.

"Aufgrund der Ergebnisse dieser Studie glauben wir, dass ein umfassendes Verständnis des Mechanismus, der HLA-abhängigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen zugrunde liegt, eine sichere Gesundheitsversorgung ermöglicht und es den Patienten gleichzeitig ermöglicht, unnötiges Leiden durch Nebenwirkungen zu vermeiden."

Insgesamt könnte zukünftige Forschung in diesem Bereich das Auftreten von Arzneimittelausschlägen minimieren und Menschen vor potenziell tödlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen bewahren.