Wie fördern abnormale Neutrophile die Ausbreitung von Lungenkrebs?
Zuletzt überprüft: 14.06.2024
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Lungenkrebs bleibt ein führendes globales Gesundheitsproblem und verursacht weltweit die meisten krebsbedingten Todesfälle. Von zentraler Bedeutung für seine Entwicklung ist die Tumormikroumgebung, die komplexe Interaktionen mit Immunzellen wie Neutrophilen umfasst. Neutrophile galten ursprünglich aufgrund ihrer Antitumoraktivität in frühen Krebsstadien als nützlich, aber heute ist bekannt, dass sie eine doppelte Rolle spielen und möglicherweise die Krebsmetastasierung unter dem Einfluss der Tumorumgebung fördern.
Eine bahnbrechende Studie der Xuzhou Medical University, ausführlich beschrieben im Journal of Cancer Biology & Medicine, enthüllt einen neuen Mechanismus, durch den Neutrophile das Fortschreiten von Lungenkrebs beschleunigen. Diese Studie hebt die Schlüsselfunktion von Neutrophilen hervor – normalerweise die ersten, die auf Entzündungen reagieren –, da sie protumorale Rollen in der Krebsmikroumgebung übernehmen und die Dynamik der Krebsmetastasenbildung erheblich beeinflussen.
Die Studie untersucht die Rolle der PARP-1/Alox5/MMP9-Achse bei der Regulierung der mit Lungenkrebs verbundenen Neutrophilenaktivierung und fördert dadurch das Fortschreiten von Lungenkrebs. Durch Lungenkrebszellen aktivierte Neutrophile interagieren mit PARP-1, das dann mit einem anderen Protein, ALOX5, zusammenarbeitet. Diese Interaktion ist wichtig, da sie die Produktion von MMP-9 steigert, einem Enzym, das für die Zerstörung von Gewebestrukturen und die Förderung von Krebsinvasion und Metastasierung von entscheidender Bedeutung ist.
Mithilfe von Techniken wie der Immunhistochemie untersucht die Studie die Neutrophileninfiltration in Lungenkrebsgewebe und verwendet In-vitro-Tests, um ihre Auswirkungen auf das Verhalten von Lungenkrebszellen zu analysieren. Eine verringerte Genexpression und eine pharmakologische Hemmung von PARP-1 erklären dessen Rolle in diesem Prozess weiter.
Die in Mausmodellen bestätigten Ergebnisse zeigen, dass die Blockierung von PARP-1 das Tumorwachstum erheblich reduzieren kann, was die komplexe Beziehung zwischen dem Immunsystem und Krebs beleuchtet und gleichzeitig hervorhebt, dass eine synergistische Hemmung von PARP-1 für die Behandlung von Lungenkrebs von Vorteil sein kann.
Diagramm des durch MMP-9 vermittelten neutrophilen PARP-1-ALOX5-Mechanismus bei Lungenkrebs. Infiltrierte Neutrophile sind im Lungenkrebsgewebe vermehrt und korrelieren negativ mit der Patientenprognose. Nach der Exposition von Neutrophilen gegenüber Lungenkrebszellen interagiert PARP-1 mit ALOX5 und verbessert die Proteinstabilisierung durch PARillierung von ALOX5. Erhöhte ALOX5-Metaboliten fördern die MMP-9-Produktion durch Aktivierung der ERK- und p38-MAPK-Signalwege. Die Blockierung von PARP-1 mit AG14361 oder ALOX5 mit Zileuton reduziert die MMP-9-Produktion und schwächt das durch Neutrophile verursachte Fortschreiten des Lungenkrebses ab. Quelle: Cancer Biology & Medicine (2024). DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0248
Dr. Junnian Zheng, Hauptautor der Studie, kommentierte: „Diese Studie verbessert nicht nur unser Verständnis der biologischen Wechselwirkungen zwischen Lungenkrebszellen und Neutrophilen, sondern ebnet auch den Weg für neue zielgerichtete Therapien, die diese Wechselwirkungen unterbrechen und möglicherweise die Ergebnisse für Patienten verbessern können.“.
Diese Ergebnisse haben erhebliche Auswirkungen und legen nahe, dass das gezielte Angreifen des PARP-1-ALOX5-MMP-9-Signalwegs ein vielversprechender Ansatz zur Unterdrückung der protumoralen Aktivität von Neutrophilen bei Lungenkrebs sein könnte. Diese Strategie könnte zu innovativen Therapien führen, die das Fortschreiten von Lungenkrebs verlangsamen und die Wirksamkeit aktueller Behandlungen verbessern.