Wie tragen abnorme Neutrophile zur Ausbreitung von Lungenkrebs bei?

Lungenkrebs ist nach wie vor ein großes globales Gesundheitsproblem und verursacht weltweit die meisten krebsbedingten Todesfälle. Zentral für seine Entstehung ist das Tumormikromilieu, das komplexe Wechselwirkungen mit Immunzellen wie Neutrophilen beinhaltet. Neutrophile galten zunächst aufgrund ihrer Antitumoraktivität in frühen Krebsstadien als nützlich. Heute weiß man jedoch, dass sie eine doppelte Rolle spielen und unter dem Einfluss des Tumormilieus möglicherweise die Metastasierung fördern.

Eine bahnbrechende Studie der Xuzhou Medical University, die in der Fachzeitschrift Cancer Biology & Medicine detailliert beschrieben wird, enthüllt einen neuen Mechanismus, durch den Neutrophile das Fortschreiten von Lungenkrebs beschleunigen. Die Studie beleuchtet eine Schlüsselfunktion der Neutrophilen – typischerweise die ersten, die auf Entzündungen reagieren –, da sie im Krebsmikroumfeld tumorfördernde Rollen übernehmen und so die Dynamik der Krebsmetastasierung maßgeblich beeinflussen.

Die Studie untersucht die Rolle der PARP-1/Alox5/MMP9-Achse bei der Regulierung der Lungenkrebs-assoziierten Neutrophilenaktivierung und der damit verbundenen Förderung des Lungenkrebswachstums. Durch Lungenkrebszellen aktiviert, interagieren Neutrophile mit PARP-1, das wiederum mit einem weiteren Protein, ALOX5, interagiert. Diese Interaktion ist wichtig, da sie die Produktion von MMP-9 fördert, einem Enzym, das für den Abbau von Gewebestrukturen und die Förderung von Krebsinvasion und Metastasierung unerlässlich ist.

Mithilfe von Techniken wie der Immunhistochemie untersucht die Studie die Infiltration von Neutrophilen in Lungenkrebsgewebe und analysiert mithilfe von In-vitro-Tests deren Auswirkungen auf das Verhalten von Lungenkrebszellen. Die Herunterregulierung der Genexpression und die pharmakologische Hemmung von PARP-1 klären dessen Rolle in diesem Prozess weiter auf.

Diese in Mausmodellen bestätigten Ergebnisse zeigen, dass die Blockierung von PARP-1 das Tumorwachstum deutlich reduzieren kann. Sie verdeutlichen die komplexe Beziehung zwischen dem Immunsystem und Krebs und unterstreichen, dass eine synergistische PARP-1-Hemmung für die Behandlung von Lungenkrebs von Vorteil sein kann.

Schematische Darstellung des neutrophilenvermittelten PARP-1-ALOX5-Mechanismus, vermittelt durch MMP-9 bei Lungenkrebs. Infiltrierte Neutrophile sind in krebsartigem Lungengewebe vermehrt und korrelieren negativ mit der Patientenprognose. Nach Neutrophilenexposition von Lungenkrebszellen interagiert PARP-1 mit ALOX5 und verstärkt die Proteinstabilisierung durch ALOX5-PARillation. Erhöhte ALOX5-Metaboliten fördern die MMP-9-Produktion durch Aktivierung der ERK- und p38-MAPK-Signalwege. Die Blockierung von PARP-1 mit AG14361 oder ALOX5 mit Zileuton reduziert die MMP-9-Produktion und schwächt das Fortschreiten von neutrophileninduziertem Lungenkrebs ab. Quelle: Cancer Biology & Medicine (2024). DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0248

Dr. Junnian Zheng, Hauptautor der Studie, kommentierte: „Diese Studie verbessert nicht nur unser Verständnis der biologischen Wechselwirkungen zwischen Lungenkrebszellen und Neutrophilen, sondern ebnet auch den Weg für neue zielgerichtete Therapien, die diese Wechselwirkungen unterbrechen und möglicherweise die Ergebnisse für die Patienten verbessern können.“

Diese Ergebnisse haben erhebliche Auswirkungen und legen nahe, dass die gezielte Beeinflussung des PARP-1-ALOX5-MMP-9-Signalwegs ein vielversprechender Ansatz zur Unterdrückung der neutrophilen Protumoraktivität bei Lungenkrebs sein könnte. Diese Strategie könnte zu innovativen Therapien führen, die das Fortschreiten von Lungenkrebs verlangsamen und die Wirksamkeit bestehender Behandlungen verbessern.