Wie der „Schild“ eines Tumors zur Waffe gegen sich selbst wird
Zuletzt überprüft: 14.06.2024
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Laut Peter Insio Wang sind Tumorzellen "listig." Sie haben unheimliche Methoden, um der menschlichen Immunreaktion zu entgehen, die diese krebsartigen Eindringlinge bekämpft. Tumorzellen exprimieren Moleküle des programmierten Zelltods Ligand 1 (PD-L1), die als Schutzschild fungieren, das unsere Immunzellen unterdrückt und so ein Hindernis für gezielte Krebs-Immuntherapien darstellt.
Wang, Inhaber des Alfred E. Mann-Lehrstuhls für Biomedizintechnik und des Dwight K. Und Hildagard E. Baum-Lehrstuhls für Biomedizintechnik, leitet ein Labor, das sich der bahnbrechenden Forschung zu gentechnisch veränderten Immuntherapien widmet, die das menschliche Immunsystem nutzen, um ein zukünftiges Arsenal im Kampf gegen Krebs aufzubauen.
Wangs Laborforscher haben einen neuen Ansatz entwickelt, der die heimtückischen Abwehrmechanismen einer Tumorzelle gegen sich selbst richtet und diese „Schild“-Moleküle in Ziele für Wangs Labor-T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) verwandelt, die darauf programmiert sind, den Krebs anzugreifen. p>
Die Arbeit, die von Wangs Labor-Postdoktoranden durchgeführt wird, Lingshan Zhu, zusammen mit Wang, Postdoktorand Longwei Liu und ihren Co-Autoren, wurde in der Zeitschrift ACS Nano veröffentlicht.
Die CAR-T-Zelltherapie ist eine revolutionäre Krebsbehandlung, bei der T-Zellen, eine Art weißer Blutkörperchen, dem Patienten entnommen und mit einem einzigartigen chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet werden. CAR bindet an Antigene, die mit Krebszellen assoziiert sind, und weist T-Zellen an, Krebszellen zu zerstören.
Die neueste Arbeit von Wangs Labor ist ein entworfener Monokörper für CAR-T-Zellen, den das Team PDbody nennt und der an das PD-L1-Protein auf einer Krebszelle bindet, wodurch CAR die Tumorzelle erkennen und ihre Abwehr blockieren kann.
„Stellen Sie sich vor, CAR ist ein echtes Auto. Sie haben einen Motor und Benzin. Aber Sie haben auch eine Bremse. Im Wesentlichen treiben Motor und Benzin CAR T an, sich vorwärts zu bewegen und den Tumor zu zerstören. Aber PD-L1 fungiert als Bremse, die ihn stoppt“, sagte Wang.
In dieser Arbeit haben Zhu, Liu, Wang und ihr Team T-Zellen entwickelt, um diesen hemmenden „Brems“-Mechanismus zu blockieren und das PD-L1-Molekül in ein Ziel zum Abtöten zu verwandeln.
„Dieses chimäre PDbody-CAR-Molekül kann unser CAR T dazu bringen, den Tumor anzugreifen, zu erkennen und zu zerstören. Gleichzeitig Mit der Zeit wird es die Tumorzelle blockieren und daran hindern, den CAR-T-Angriff zu stoppen. Dadurch wird unser CAR-T wirksamer", sagte Wang.
Die CAR-T-Zelltherapie ist am wirksamsten bei „flüssigen“ Krebsarten wie Leukämie. Das Ziel der Forscher war es, fortschrittliche CAR-T-Zellen zu entwickeln, die zwischen Krebszellen und gesunden Zellen unterscheiden können.
Wangs Labor erforscht Möglichkeiten, die Technologie auf Tumore auszurichten, sodass CAR-T-Zellen an der Tumorstelle aktiviert werden, ohne gesundes Gewebe zu beeinträchtigen.
Bei dieser Arbeit konzentrierte sich das Team auf eine hochinvasive Form von Brustkrebs, die das Protein PD-L1 exprimiert. PD-L1 wird jedoch auch von anderen Zelltypen exprimiert. Daher untersuchten die Forscher die einzigartige Tumormikroumgebung – die Zellen und Matrizen, die den Tumor unmittelbar umgeben – um sicherzustellen, dass ihr entworfener PDbody spezifischer an Krebszellen bindet.
„Wir wissen, dass der pH-Wert in der Tumormikroumgebung relativ niedrig ist – er ist ein wenig sauer“, sagte Zhu. „Deshalb wollten wir, dass unser PDbody in einer sauren Mikroumgebung eine bessere Bindungsfähigkeit hat, was unserem PDbody hilft, Tumorzellen von anderen umgebenden Zellen zu unterscheiden.“
Um die Behandlungspräzision zu verbessern, verwendete das Team ein proprietäres genetisches Gate-System namens SynNotch, das sicherstellt, dass CAR-T-Zellen mit einem PDbody nur Krebszellen angreifen, die ein anderes Protein namens CD19 exprimieren, wodurch das Risiko einer Schädigung gesunder Zellen verringert wird.
„Einfach ausgedrückt werden T-Zellen dank dieses SynNotch-Gating-Systems nur an der Tumorstelle aktiviert“, sagte Zhu. "Nicht nur der pH-Wert ist saurer, sondern auch die Oberfläche der Tumorzelle bestimmt, ob die T-Zelle aktiviert wird. Damit haben wir zwei Kontrollebenen."
Zhu merkte an, dass das Team ein Mausmodell verwendete und die Ergebnisse zeigten, dass das SynNotch-Gating-System CAR-T-Zellen mit einem PDbody anweist, nur an der Tumorstelle aktiviert zu werden, Tumorzellen abzutöten und für andere Körperteile des Tieres ungefährlich zu bleiben.
Von der Evolution inspirierter Prozess zur Erstellung des PDbody
Das Team verwendete rechnergestützte Methoden und ließ sich vom Evolutionsprozess inspirieren, um seine maßgeschneiderten PDbodies zu erstellen. Gerichtete Evolution ist ein Verfahren, das in der Biomedizintechnik verwendet wird, um den Prozess der natürlichen Selektion in einer Laborumgebung nachzuahmen.
Die Forscher erstellten eine Plattform für gerichtete Evolution mit einer riesigen Bibliothek von Iterationen ihres entworfenen Proteins, um herauszufinden, welche Version am effektivsten sein könnte.
„Wir mussten etwas schaffen, das PD-L1 auf der Tumoroberfläche erkennt“, sagte Wang.
„Mithilfe der gerichteten Evolution wählten wir eine große Anzahl verschiedener Monobody-Mutationen aus, um auszuwählen, welche an PD-L1 binden würde. Die ausgewählte Version verfügt über diese Merkmale, die nicht nur Tumor-PD-L1 erkennen, sondern auch den Hemmmechanismus blockieren können, den sie besitzt, und dann die CAR-T-Zelle an die Oberfläche des Tumors leiten, um die Tumorzellen anzugreifen und zu zerstören.“
„Stellen Sie sich vor, Sie wollten einen ganz bestimmten Fisch im Meer finden – das wäre wirklich schwierig“, sagte Liu. „Aber jetzt haben wir mit der von uns entwickelten Plattform für gerichtete Evolution eine Möglichkeit, diese spezifischen Proteine gezielt mit der gewünschten Funktion auszurichten.“
Das Forschungsteam untersucht nun, wie die Proteine optimiert werden können, um noch präzisere und wirksamere CAR-T-Zellen zu erzeugen, bevor es mit der klinischen Anwendung beginnt. Dazu gehört auch die Integration der Proteine in die bahnbrechenden fokussierten Ultraschallanwendungen von Wangs Labor, um CAR-T-Zellen fernzusteuern, sodass sie nur an Tumorstellen aktiviert werden.
„Wir haben jetzt all diese genetischen Werkzeuge, um diese Immunzellen zu manipulieren, zu kontrollieren und zu programmieren, damit sie so viel Kraft und Funktion wie möglich haben“, sagte Wang. „Wir hoffen, neue Wege zu finden, um ihre Funktion für besonders anspruchsvolle Behandlungen solider Tumore zu steuern.“