Ein Ziel wurde gefunden, um toxische Proteine bei Parkinson zu neutralisieren Krankheit
Zuletzt überprüft: 14.06.2024
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Forscher der UAB (Autonome Universität Barcelona) haben eine Stelle in frühen Aggregaten des Alpha-Synuclein-Proteins identifiziert, die gezielt angegriffen werden kann, um zu verhindern, dass es toxische Amyloidfibrillen, die sich im Gehirn von Menschen mit Parkinson-Krankheit ansammeln.
Die Entdeckung wurde kürzlich im Journal of the American Chemical Society in einer Studie veröffentlicht, die das Verständnis der strukturellen Eigenschaften dieser anfänglichen Aggregate oder Oligomere vertieft und die Tür zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zu ihrer Inaktivierung öffnet.
Die Studie wurde von den Wissenschaftlern Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols und Irantzu Palhares vom Institut für Biotechnologie und Biomedizin (IBB) und der Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie durchgeführt.
Die Alpha-Synuclein-Aggregation ist ein charakteristisches Merkmal der Parkinson-Krankheit und anderer Synucleinopathien. Dabei handelt es sich um einen dynamischen Prozess, bei dem sich das Protein selbst zusammensetzt und Oligomere bildet, die sich schließlich zu toxischen Amyloidfibrillen entwickeln, die sich im Gehirn des Patienten ansammeln.
Alpha-Synuclein-Oligomere spielen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der Krankheit und sind daher vielversprechende therapeutische und diagnostische Ziele, insbesondere in den frühen Stadien der Krankheit. Ihre flüchtige und hochdynamische Natur begrenzt jedoch die Untersuchung ihrer Struktur und erschwert die Entwicklung von Therapien, die auf ihre Blockierung abzielen.
In einer früheren Studie fanden Wissenschaftler heraus, dass ein kleines Molekül, das bakterielle Peptid PSMα3, die Aggregation von Alpha-Synuclein hemmt, indem es an Oligomere bindet, den Fibrillenübergang blockiert und die Neurotoxizität hemmt. In dieser Studie ermittelten sie, wo, wie und wann diese Bindung in Oligomeren auftritt, und identifizierten eine Schlüsselregion für den Strukturumwandlungsprozess, der mit der Pathogenese der Parkinson-Krankheit verbunden ist.
„Wir haben eine Sequenzstruktur identifiziert, die für die Umwandlung von Oligomeren in Fibrillen erforderlich ist, und eröffnen damit ein neues Feld für die Entwicklung von Molekülen, die auf Oligomere abzielen. Mithilfe dieses Bereichs können wir neue Moleküle entwickeln, die die Eigenschaften von PSMα3 mit viel größerer Affinität und Wirksamkeit nachahmen“, erklärt Ventura, Leiter der Forschungsgruppe Proteinfaltung und Konformationskrankheiten am IBB und Koordinator der Studie.
Durch die Kombination struktureller, biophysikalischer und biochemischer Analysen fanden die Forscher heraus, dass PSMα3 wirkt, indem es an ein Ende von Alpha-Synuclein (N-Terminus) bindet, das den Prozess der Umwandlung von Oligomeren in Fibrillen reguliert. Wenn es gebunden ist, bedeckt das Peptid zwei kleine benachbarte Regionen des Proteins, P1 und P2, die nachweislich für diesen pathologischen Übergang entscheidend sind.
„Diese Region ist ein ideales therapeutisches Ziel, da sie von Peptiden nur in Oligomeren erkannt wird. Dadurch können wir Aggregate angreifen, ohne die funktionelle monomere Form von Alpha-Synuclein zu beeinträchtigen, die für eine normale Gehirnfunktion unerlässlich ist“, sagt Ventura.
p>Die Studie hat auch Auswirkungen auf unser Verständnis der molekularen Mechanismen der vererbten Form der Parkinson-Krankheit. Diese Form, die normalerweise Menschen in jüngerem Alter betrifft, wird oft mit Mutationen in der P2-Region von Alpha-Synuclein in Verbindung gebracht, wie etwa der G51D-Mutation, die eine der aggressivsten Formen der Krankheit verursacht.
Forscher haben gezeigt, dass die G51D-Mutation in der identifizierten kritischen Region Konformationsschwankungen verursacht, die die Umwandlung von Oligomeren in Fibrillen verlangsamen. Diese Verlangsamung führt zur Ansammlung toxischer, langlebiger Oligomere, die von molekularen Chaperonen, die versuchen, sie aufzulösen, ineffektiv verarbeitet werden.
„Unsere Entdeckung könnte zur Entwicklung spezifischer Peptide führen, die diese mutierten Formen von Alpha-Synuclein angreifen können, und damit zu einem personalisierten Therapieansatz für Menschen, die an einer vererbten Form der Parkinson-Krankheit leiden. Wir arbeiten bereits an der Entwicklung dieser Moleküle“, sagt Ventura.