Ein vielversprechender Ansatz zur Entwicklung von Antibabypillen für Männer

In den letzten 60 Jahren hat sich die Weltbevölkerung um mehr als das 2,6-fache erhöht. Dieses Wachstum hält an, und Prognosen gehen davon aus, dass die Bevölkerung bis 2037 9 Milliarden erreichen wird, gegenüber 8 Milliarden im Jahr 2022. Diese Zahlen unterstreichen die Notwendigkeit der Familienplanung; in den letzten Jahrzehnten gab es jedoch nur wenige Durchbrüche bei der Empfängnisverhütung. Dies gilt insbesondere für Männer, für die noch keine oralen Verhütungsmittel entwickelt wurden.

In einer in Science veröffentlichten Studie zeigten Wissenschaftler des Baylor College of Medicine und ihre Kollegen in Tiermodellen, dass eine neue, nicht-hormonelle, spermienspezifische Methode eine vielversprechende Möglichkeit zur reversiblen männlichen Empfängnisverhütung bietet.

„Trotz der Tatsache, dass Forscher schon lange an der Entwicklung männlicher Verhütungsmittel arbeiten, haben wir noch immer keine Antibabypille für Männer“, sagte der leitende Studienautor Dr. Martin Matsuk, Direktor des Center for Drug Research und Vorsitzender der Abteilung für Pathologie und Immunologie an der Medical School. Baylor College.

„In dieser Studie haben wir uns auf einen neuen Ansatz konzentriert – die Suche nach einem kleinen Molekül, das Serin/Threonin-Kinase 33 (STK33) hemmt, ein Protein, das für die Fruchtbarkeit sowohl bei Männern als auch bei Mäusen wichtig ist.“

Frühere Studien haben gezeigt, dass STK33 eine Schlüsselrolle bei der Bildung funktionsfähiger Spermien spielt. Mäuse, bei denen das Stk33-Gen ausgeschaltet war, waren aufgrund abnormaler Spermien und geringer Spermienmotilität unfruchtbar. Bei Männern führt die STK33-Genmutation aus denselben Gründen ebenfalls zu Unfruchtbarkeit. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Mäuse und Männer keine anderen Defekte aufweisen und die Größe der Hoden normal bleibt.

„STK33 gilt als vielversprechendes Ziel für die Empfängnisverhütung bei Männern mit minimalen Sicherheitsbedenken“, sagte Matsuk, der seit 30 Jahren am Baylor College of Medicine ist und mehrere prestigeträchtige Positionen innehat.

Suche nach einem wirksamen STK33-Hemmer „Wir haben DNA-kodierte Chemie (DEC-Tec)-Technologie verwendet, um unsere Sammlung von mehreren Milliarden Verbindungen zu durchleuchten und wirksame STK33-Hemmer zu entdecken“, sagte die Erstautorin der Studie, Dr. Angela Koo, Postdoktorandin im Matsuka-Labor. „Wir und andere Gruppen haben diesen Ansatz bereits verwendet, um wirksame und selektive Kinase-Hemmer zu entdecken.“

Forscher haben wirksame STK33-Hemmer entdeckt und modifizierte Versionen davon erstellt, um sie stabiler, wirksamer und selektiver zu machen. „Unter diesen modifizierten Versionen war CDD-2807 am wirksamsten“, fügte Ku hinzu.

„Dann testeten wir die Wirksamkeit von CDD-2807 in unserem Mausmodell“, sagte die Co-Autorin der Studie, Dr. Courtney M. Sutton, eine Postdoktorandin im Matsuka-Labor. „Wir evaluierten mehrere Dosierungen und Behandlungspläne und ermittelten dann die Spermienmotilität und Spermienzahl bei Mäusen sowie ihre Fähigkeit, Weibchen zu befruchten.“

CDD-2807 passierte die Blut-Hoden-Schranke effektiv und reduzierte bei niedrigen Dosierungen die Spermienmotilität, Spermienzahl und Fruchtbarkeit bei Mäusen. „Wir waren erfreut zu sehen, dass die Mäuse keine Anzeichen von Toxizität durch die Behandlung mit CDD-2807 zeigten, das Medikament sich nicht im Gehirn anreicherte und die Behandlung die Hodengröße nicht veränderte wie bei Stk33-Knockout-Mäusen und Männern mit der STK33-Mutation“, bemerkte Sutton.

„Der wichtige Punkt war, dass die empfängnisverhütende Wirkung reversibel war. Nach dem Absetzen von CDD-2807 wurden die Motilität und die Spermienzahl bei den Mäusen wiederhergestellt und sie wurden wieder fruchtbar.“

„In unserem Artikel präsentieren wir auch die erste Kristallstruktur von STK33“, sagte Studien-Co-Autor Dr. Choel Kim, Assistenzprofessor für Biochemie und Molekularpharmakologie und Mitglied des Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Research Center am Baylor College of Medicine.

„Unsere Kristallstruktur zeigte, wie einer unserer potenten Inhibitoren in drei Dimensionen mit der STK33-Kinase interagiert. Dies ermöglichte es uns, unser endgültiges Medikament CDD-2807 mit besseren Arzneimitteleigenschaften zu modellieren und zu entwickeln. Eigenschaften."

„Diese Studie war ein Durchbruch für unser Team am Baylor Drug Discovery Center und unsere Mitarbeiter“, sagte Studien-Co-Autor Dr. Mingxing Teng, Assistenzprofessor für Pathologie und Immunologie sowie Biochemie und Molekularpharmakologie am Baylor College of Medicine. Teng ist außerdem Wissenschaftler am Texas Cancer Research Institute und Mitglied des Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center in Baylor.

„Indem wir mit einem genetisch validierten Verhütungsmittel begannen, konnten wir zeigen, dass STK33 auch ein chemisch validiertes Verhütungsmittel ist.“

„In den kommenden Jahren ist es unser Ziel, diesen STK33-Inhibitor und Verbindungen wie CDD-2807 bei Primaten weiter zu untersuchen, um ihre Wirksamkeit als reversible männliche Verhütungsmittel zu bestimmen“, schloss Matsuk.