Darmbakterien verstärken die Wirkung der Krebsimmuntherapie

Etwa jeder fünfte Krebspatient profitiert von einer Immuntherapie, einer Behandlung, die das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebs nutzt. Dieser Ansatz hat bei der Behandlung von Lungenkrebs und Melanom erhebliche Erfolge gezeigt. In der Hoffnung auf dieses Potenzial erforschen Forscher Strategien zur Verbesserung der Immuntherapie bei Krebsarten, die schlecht darauf ansprechen, mit dem Ziel, mehr Patienten zu helfen.

Nun haben Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis herausgefunden, dass ein Stamm von Darmbakterien – Ruminococcus gnavus – die Wirkung der Krebsimmuntherapie bei Mäusen verstärken kann. Die in Science Immunology veröffentlichte Studie schlägt eine neue Strategie vor, um Darmmikroben zu nutzen und das ungenutzte Potenzial der Immuntherapie im Kampf gegen Krebs freizusetzen.

„Das Mikrobiom spielt eine wichtige Rolle bei der Mobilisierung des körpereigenen Immunsystems zum Angriff auf Krebszellen“, erklärte der leitende Studienautor Marco Colonna, MD, PhD, Robert Roque Bellivou Professor für Pathologie.

„Unsere Ergebnisse werfen Licht auf eine Bakterienart im Darm, die einem Immuntherapeutikum hilft, Tumore bei Mäusen abzutöten.“ Die Identifizierung solcher mikrobieller Partner ist ein wichtiger Schritt in der Entwicklung von Probiotika, die die Wirksamkeit von Immuntherapien verbessern und mehr Krebspatienten zugutekommen werden."

Bei der Krebsimmuntherapie werden die Immunzellen des Körpers genutzt, um Tumore anzugreifen und zu zerstören. Eine solche Behandlung verwendet Immuncheckpoint-Inhibitoren, um die natürlichen Bremsen zu entfernen, die die immunen T-Zellen ruhig halten, und so Schäden am Körper zu verhindern. Einige Tumore wirken dem jedoch entgegen, indem sie angreifende Immunzellen unterdrücken, was die Wirksamkeit solcher Inhibitoren verringert.

Colonna und die erste Co-Autorin Dr. Martina Molgora haben zuvor eine Zusammenarbeit mit ihrem Kollegen Dr. Robert D. Schreiber aufgebaut, in der sie Sarkome bei Mäusen mithilfe eines zweigleisigen Hemmungsansatzes vollständig ausrotteten.

Die Forscher hemmten TREM2, ein von Tumormakrophagen produziertes Protein, um zu verhindern, dass T-Zellen den wachsenden Tumor angreifen. Anschließend zeigten sie, dass das Immuntherapeutikum wirksamer war, wenn es TREM2 blockierte. Das Ergebnis zeigte, dass TREM2 die Wirksamkeit der Immuntherapie verringert.

In einem Experiment, das die Grundlage für eine neue Studie bildete, machten Wissenschaftler eine unerwartete Beobachtung. Mäuse ohne TREM2 zeigten eine ähnlich positive Reaktion auf den Checkpoint-Inhibitor, wenn sie mit Mäusen zusammenlebten, die das Protein hatten. Dieses Ergebnis trat auf, als die Forscher von ihrem üblichen Protokoll abwichen, Mäuse vor der Behandlung mit dem Inhibitor zu trennen.

Das Zusammenleben von Mäusen führt zum Austausch von Mikroben. Die Forscher vermuteten, dass die Auswirkungen durch den Stoffwechsel der Darmbakterien verursacht werden könnten.

Die Forscher arbeiteten mit Jeffrey E. Gordon, M.D., und der ersten Co-Autorin Blanda Di Lucia, Ph.D., zusammen, um die Mikroben im Darm von Mäusen zu untersuchen, die erfolgreich mit Immuntherapie behandelt wurden. Sie stellten fest, dass die Anzahl von Ruminococcus gnavus im Vergleich zum Fehlen solcher Mikroben bei Mäusen, die nicht auf die Therapie ansprachen, zunahm.

R. Gnavus wurde im Darmmikrobiom von Krebspatienten gefunden, die gut auf die Immuntherapie ansprachen, erklärte Colonna. In klinischen Studien halfen Stuhltransplantationen solcher Patienten einigen nicht ansprechenden Patienten, von der Immuntherapie zu profitieren.

Die Forscher, darunter die erste Co-Autorin und Doktorandin Daria Khantakova, injizierten Mäusen R. Gnavus und behandelten die Tumore dann mit einem Checkpoint-Inhibitor. Tumore schrumpften sogar, als TREM2 als Waffe zur Verfügung stand, um die Wirkung der Immuntherapie zu verringern.

Gordon, Direktor des Edison Family Center for Genomic Sciences and Systems Biology, stellte fest, dass zunehmende Beweise darauf hindeuten, dass das Mikrobiom die Immuntherapie verbessert. Die Identifizierung relevanter Arten wie R. Gnavus könnte zur Entwicklung einer neuen Generation von Probiotika führen, die in Synergie mit der Immuntherapie wirken könnten, um die Krebsbehandlung zu verbessern.

Wissenschaftler wollen nun verstehen, wie R. Gnavus die Tumorabstoßung fördert, was neue Wege aufzeigen könnte, Krebspatienten zu helfen. Wenn beispielsweise ein Mikroorganismus während der Verdauung von Nahrung einen immunaktivierenden Metaboliten produziert, eröffnet dies die Möglichkeit, die Metaboliten als Verstärker der Immuntherapie einzusetzen.

Mikroben können auch aus dem Darm eindringen und eine Immunreaktion im Tumor auslösen oder Darm-T-Zellen aktivieren, die dann zum Tumor wandern und einen Angriff starten, erklärte Colonna. Forscher untersuchen alle drei Möglichkeiten.