Studie enthüllt Schlüsselrolle von Glutamat-tRNA-Fragmenten bei der Alterung des Gehirns und der Alzheimer-Krankheit
Zuletzt überprüft: 14.06.2024
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Ein im Journal of Cell Metabolism veröffentlichter Forschungsartikel von Professor Liu Qiangs Team von der University of Science and Technology of China (USTC) enthüllt die entscheidende Rolle von Glutamat-tRNA-Fragmenten bei der Alterung des Gehirns und der Alzheimer-Krankheit.
Die Studie enthüllte eine altersbedingte Ansammlung von Glu-5'tsRNA-CTC, einer kleinen Transfer-RNA (tsRNA)-abgeleiteten RNA, die erzeugt wird aus der nukleär kodierten tRNAGlu in den Mitochondrien glutaminerger Neuronen. Diese abnormale Ansammlung stört die mitochondriale Proteintranslation und die Cristae-Struktur, was letztlich die pathologischen Prozesse der Gehirnalterung und der Alzheimer-Krankheit beschleunigt.
Die Gehirnalterung ist ein unvermeidlicher natürlicher Prozess, der zu einem Rückgang der kognitiven Funktion führt. Die Alzheimer-Krankheit, eine neurodegenerative Erkrankung, ist die häufigste Ursache für Demenz bei älteren Erwachsenen, bei der kognitive Beeinträchtigung ein hervorstechendes Merkmal ist. Mitochondrien versorgen Zellen mit Energie. Untersuchungen haben gezeigt, dass eine mitochondriale Dysfunktion eng mit der Gehirnalterung und der Alzheimer-Krankheit verbunden ist.
Mitochondriales Glu-5'tsRNA-CTC stört die Bindung von mt-tRNALeu und Leucyl-tRNA-Synthetase 2 (LARS2) und beeinträchtigt dadurch die mt-tRNALeu-Aminoacylierung und Translation mitochondrial kodierter Proteine. Defekte in der mitochondrialen Translation stören die Cristae-Architektur, was zu einer beeinträchtigten Glutaminase (GLS)-abhängigen Glutaminproduktion und verringerten synaptischen Glutamatspiegeln führt. Darüber hinaus kann eine Reduzierung des Glu-5'tsRNA-CTC-Spiegels das alternde Gehirn vor altersbedingten Defekten in mitochondrialen Cristae, dem Glutaminstoffwechsel, der Synapsenstruktur und dem Gedächtnis schützen.
Schematische Darstellung der Regulationsmechanismen von tRNA-Fragmenten bei der Alterung des Gehirns und der Alzheimer-Krankheit. LIU Qiang et al.
Liu und sein Team haben die wichtige Rolle von Glutamat-tRNA-Fragmenten bei der Alterung des Gehirns und der Alzheimer-Krankheit aufgeklärt und neue Ansätze zur Verlangsamung des kognitiven Abbaus vorgeschlagen. Die Forscher entwickelten Antisense-Oligonukleotide, die auf diese tRNA-Fragmente abzielten, und injizierten sie in die Gehirne alter Mäuse. Dieser Eingriff linderte Lern- und Gedächtnisprobleme bei gealterten Mäusen erheblich.
Neben der Aufklärung der physiologischen Rolle der normalen mitochondrialen Cristae-Ultrastruktur bei der Aufrechterhaltung des Glutamatspiegels identifizierte diese Studie auch die pathologische Rolle von Transfer-RNAs bei der Alterung des Gehirns und dem altersbedingten Gedächtnisverlust.