Eine Perspektive auf die wachsende Bedrohung durch das Affenpockenvirus

In einem in Nature Microbiology veröffentlichten Artikel fasst Bernard Moss vom Labor für Viruserkrankungen des Nationalen Instituts für Allergien und Infektionskrankheiten die verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse über die zoonotische MPX-Viruspockenerkrankung (früher als „Affenpocken“ bekannt) zusammen und diskutiert sie. Angesichts ihres plötzlichen und alarmierenden weltweiten Anstiegs der Prävalenz (von 38 gemeldeten Fällen zwischen 1970 und 1979 auf über 91.000 Fälle zwischen 2022 und 2023) und der ersten dokumentierten Dokumentation der sexuellen Übertragung (hauptsächlich unter Männern, die Sex mit Männern haben [MSM]) ist die Krankheit nun im externen Lagebericht der Weltgesundheitsorganisation (WHO) enthalten. #30, was die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses des Virus zur Bekämpfung neuer Fälle unterstreicht.

Diese Übersichtsstudie untersucht die Biologie und Genetik von MPXV, seine Epidemiologie, mögliche Tierreservoirs, funktionelle Genetik und die Durchführbarkeit der Verwendung von Tiermodellen in der Forschung zur Eindämmung der Ausbreitung der Krankheit. Der Artikel unterstreicht den Mangel an aktuellem wissenschaftlichem Wissen in diesem Bereich und die Notwendigkeit zusätzlicher Forschung zur Aufklärung der Mechanismen der Krankheitsinteraktion beim Menschen, wobei der Schwerpunkt auf der Interpretation der Wirkmechanismen der drei bekannten MPXV-Typen (1, 2a und 2b) liegt.

Was ist MPXV und warum sind Ärzte besorgt über diese Krankheit?

Das Affenpockenvirus (MPXV) ist ein zoonotischer Erreger aus der Familie der Pockenviren, der zur Gattung Orthopoxviren (Unterfamilie Chordopoxvirinae) gehört. Es ist eng verwandt mit dem Variolavirus (VARV, dem Erreger der Pocken), dem Vacciniavirus (CPXV) und dem Ektomeliavirus (ECTV, dem Erreger der Nagetierkrankheit Mäusepocken). MPXV wurde erstmals 1958 aus in Gefangenschaft gehaltenen Cynomolgus-Fischen isoliert und beschrieben, und Infektionen beim Menschen wurden in Zentral- und Westafrika Anfang der 1970er Jahre festgestellt.

Obwohl dieses Virus klinisch nicht so gefährlich ist wie die inzwischen ausgerotteten Pocken, sind Pocken für ihre Symptome wie gerötete Haut, hohes Fieber, vesikulopustulöse Ausschläge und Lymphadenopathie bekannt. Die Sterblichkeitsraten für diese Krankheit liegen Berichten zufolge zwischen <3,6 % (Westafrika) und ~10,6 % (Zentralafrika). Besorgniserregend ist, dass die Zahl der gemeldeten Pockenfälle dramatisch gestiegen ist, von 38 Fällen zwischen 1970 und 1979 auf über 91.000 Fälle zwischen 2022 und 2023. Zuvor war die Krankheit auf Zentral- und Westafrika beschränkt, mittlerweile wurde sie jedoch in Großbritannien, Israel, den Vereinigten Staaten von Amerika, Singapur und (Stand November 2023) 111 Ländern weltweit nachgewiesen.

Die zunehmende weltweite Verbreitung, die Entdeckung einer Übertragung von Mensch zu Mensch und die steigende weltweite Sterblichkeit (167 bestätigte Todesfälle zwischen 2022 und 2023) veranlassten die Weltgesundheitsorganisation (WHO), MPXV zu einem „internationalen öffentlichen Gesundheitsnotfall“ zu erklären und es in einen externen Bericht über Situation Nr. 30 aufzunehmen. Leider ist die Forschung zu MPXV trotz einer langen Geschichte der Krankheit nach wie vor unzureichend. Ziel dieser Übersicht ist es, die verfügbare wissenschaftliche Literatur zur Epidemiologie der drei bekannten MPXV-Kladen zusammenzufassen, zusammenzustellen und zu diskutieren, um Klinikern und politischen Entscheidungsträgern die Informationen zu liefern, die sie benötigen, um die Krankheit einzudämmen und möglicherweise eine Ausrottung ähnlich der Pocken zu erreichen.

Biologie, Genetik und funktionelle Genetik MPXV

Wie alle anderen Vacciniaviren ist MPXV ein großes, doppelsträngiges DNA-Virus, das das Zytoplasma seiner (normalerweise Säugetier-)Wirtszellen zum Überleben und zur Replikation nutzt. Angesichts der geringen Zahl MPXV-spezifischer Studien basiert unser Verständnis der MPXV-Biologie größtenteils auf Beobachtungen der Biologie, Epidemiologie und funktionellen Genetik des Impfvirus (VACV). Kurz gesagt bindet sich das Virus zunächst an die Wirtszelle, verschmilzt mit den Zellmembranen und gibt dann seinen Zellkern in das Zytoplasma der Zelle frei. Diese Freisetzung löst die Transkription viraler mRNAs aus, die 1. Enzyme für die Replikation des viralen Genoms, 2. MRNAs für den Transkriptionszwischenschritt und 3. Oberflächenproteine für die Immunflucht und -abwehr des Wirts kodieren.

„Die Geschwindigkeit der viralen Evolution wird hauptsächlich durch die Mutationsraten bestimmt. Die Impfstoff-Korrekturleser-DNA-Polymerase hat eine niedrige Fehlerrate, und Analysen von VARV bei Menschen und MPXV bei Schimpansen zeigen 1 × 10−5 bzw. 2 × 10−6 Nukleotidsubstitutionen pro Stelle und Jahr. Diese Rate ist deutlich niedriger als die 0,8–2,38 × 10−3 bzw. 2 × 10−3 Nukleotidsubstitutionen pro Stelle und Jahr, die für SARS-CoV-223 bzw. Das Influenzavirus24 geschätzt werden. In-vitro-Studien deuten auf vorübergehende Genduplikationen hin. (bekannt als Akkordeonmodell) können weiteren Mutationsereignissen vorausgehen in Orthopockenviren, was eine beschleunigte Anpassung an die antiviralen Abwehrkräfte des Wirts ermöglicht."

Neuere genetische Studien haben gezeigt, dass der bisher angenommene einzelne Stamm von MPXV tatsächlich aus drei Kladen besteht – Klade 1, die hauptsächlich in zentralafrikanischen Ländern vorkommt, und Klade 2a und 2b, die hauptsächlich in Westafrika vorkommen. Die genomischen Unterschiede zwischen den Kladen liegen zwischen 4 und 5 % (Klade 1 vs. Klade 2a/2b) und ~2 % zwischen den Kladen 2a und 2b.

„Die meisten Unterschiede zwischen den Kladen sind nicht-synonyme Nukleotidpolymorphismen und könnten möglicherweise die Replikation oder Wirtsinteraktion beeinträchtigen. Allerdings scheinen fast alle Gene in den Kladen I, IIa und IIb intakt zu sein, wie die konservierte Länge der Wirtsinteraktionsgene zeigt.“ p>

Studien zur funktionellen Genetik haben ergeben, dass Deletionen die Virusreplikation in nichtmenschlichen Primatenmodellen (NHP) deutlich reduzieren, aber dieses Wissenschaftsgebiet steckt noch in den Kinderschuhen und es bedarf weiterer Forschung, bevor genetische Eingriffe zur Bekämpfung von MPXV durchgeführt werden können.

Epidemiologie und Tierreservoirs

Bis zu den jüngsten globalen Ausbrüchen in den Jahren 2018–19 und 2022–23 beschränkten sich MPOX-Fälle weitgehend auf Mittel- und Südamerika. Und Westafrika. Aufgrund ziviler Konflikte in der Region, fehlender medizinischer Testeinrichtungen in abgelegenen ländlichen Gebieten und der Fehlidentifizierung von MPoxa als Pocken vor seiner Ausrottung werden Schätzungen zur Verbreitung von MPoxa jedoch als unterschätzt angesehen.

„Fallberichte, die in der Demokratischen Republik Kongo erforderlich, aber nicht bestätigt sind, zeigten einen Aufwärtstrend bei den Fällen: von 38 in den Jahren 1970–1979 auf 18.788 in den Jahren 2010–2019 und 6.216 im Jahr 2020. Vom 1. Januar bis 12. November 2023 wurden in anderen zentralafrikanischen Ländern, darunter der Zentralafrikanischen Republik, Kamerun, Kongo, Gabun und Südsudan, wo die Meldepflicht nicht besteht, 12.569 Fälle gemeldet. Die primäre zoonotische Infektion wird auf die Jagd, Verarbeitung oder den Verzehr von Wildtieren in tropischen Wäldern zurückgeführt.“

Tierreservoirs gelten als der häufigste Übertragungsweg von MPOX, wobei Männer, die Sex mit Männern haben, (MSM) folgten in der Prävalenz. Obwohl die Quelle des ersten identifizierten MPXV in Gefangenschaft lebende asiatische Affen waren, konnten Studien ihrer wilden Artgenossen keine infizierten Populationen in Asien identifizieren. Im Gegensatz dazu wurden in den Tiefebenen Zentral- und Westafrikas große Populationen von Nagetieren (normalerweise Baumbewohner), Affen und Fledermäusen gefunden, die mit der Krankheit infiziert waren. Die höchste Prävalenz wurde bei Nagetieren der Gattungen Funisciuris und Heliosciuris festgestellt, die als die wichtigsten zoonotischen Reservoirs dieser Krankheit gelten.

Obwohl mehrere Jahrzehnte seit der Entdeckung von MPox vergangen sind, ist unser Wissen über die Krankheit und ihre viralen Mechanismen nach wie vor äußerst unzureichend. Zukünftige Forschungen zur Biologie von MPXV, insbesondere zu seinen Möglichkeiten, das Immunsystem des Wirts zu umgehen und zu interagieren, würden dazu beitragen, seine Übertragung einzudämmen, insbesondere in Afrika.

„Eine gerechtere Verteilung von Impfstoffen und Therapeutika, ein besseres Verständnis der Epidemiologie von MPXV, die Identifizierung tierischer Reservoirs von MPXV, die MPXV auf Menschen übertragen können, und ein besseres Verständnis der Übertragung von Mensch zu Mensch sind notwendig, wenn wir künftige Ausbrüche von MPOXA besser in den Griff bekommen oder sogar verhindern wollen.“