APOE4-Gen mit früh einsetzender Alzheimer-Krankheit verbunden

In einer kürzlich in Nature Medicine veröffentlichten Studie untersuchten Forscher die Auswirkungen der Homozygotie von APOE4 (kurz für Apolipoprotein E4) auf die Alzheimer-Krankheit (AD) anhand pathologischer, klinischer und Biomarker-Analysen. Sie fanden heraus, dass APOE4-Homozygote ab dem Alter von 55 Jahren eine AD-Pathologie und erhöhte AD-Biomarkerwerte aufweisen, was eine besondere Variante von AD und ein neues Ziel für die Therapie darstellt.

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist sowohl mit seltenen als auch häufigen genetischen Varianten verbunden, die zu ihrer Pathogenese beitragen. Mutationen in Genen wie APP, PSEN1 und PSEN2 verursachen früh einsetzende autosomal-dominante AD (ADAD), während mehrere andere Gene das Risiko für sporadische AD erhöhen. APOE ist ein signifikanter genetischer Risikofaktor, wobei APOE4-Homozygote im Vergleich zu Heterozygoten oder Nichtträgern ein signifikant höheres Lebenszeitrisiko für AD-Demenz haben. Die Vorhersagbarkeit des Symptombeginns bei APOE4-Homozygoten wurde jedoch nicht gründlich untersucht. Die vorhersagbare Abfolge pathologischer, Biomarker- und klinischer Veränderungen bei genetisch bedingtem Asthma liefert Informationen über die Pathophysiologie von Asthma. Obwohl frühere Studien den Einfluss von APOE auf Biomarkerveränderungen untersucht haben, haben nur wenige die Auswirkungen der Gendosis auf Asthma-Biomarkerkategorien bei APOE4-Homozygoten analysiert. Das Verständnis dieser genetischen Einflüsse kann bei der Entwicklung individueller Präventionsstrategien und Behandlungsansätze für Asthma hilfreich sein.

Ziel dieser Studie war es daher, die pathologischen, klinischen und Biomarker-Veränderungen bei Personen mit APOE4-Homozygotie zu untersuchen, um festzustellen, ob sie als eine bestimmte Art genetisch bedingter Demenz klassifiziert werden können, die möglicherweise eine der häufigsten monogenen Krankheiten darstellt.

In dieser Studie wurden zwei separate Quellen menschlicher Daten verwendet:

1. neuropathologische Studie unter Verwendung von Daten von Gehirnspendern des National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) (n = 3.297) und
2. In-vivo-Analyse von fünf klinischen Kohorten mit unterschiedlichen Biomarkern (n = 10.039).

Die Studie umfasste Personen des NACC mit neuropathologischer Bewertung, APOE-Haplotypdaten, klinischer Bewertung und Informationen zum Erkrankungsalter. Darüber hinaus enthielten die fünf klinischen Kohorten Daten der Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, der A4-Studie, der ALFA-Studie, des Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry und des OASIS3-Projekts. Diese Kohorten deckten eine Vielzahl von Biomarkern ab und konzentrierten sich auf präklinische Alzheimer-Erkrankungen. Für die Teilnehmer wurden alle verfügbaren Daten zur klinischen Diagnose und zum APOE-Haplotyp verwendet.

Im Rahmen der biochemischen Analyse wurden Bioflüssigkeitsmessungen von 1.665 Teilnehmern an drei Standorten durchgeführt. Elecsys-Technologie wurde verwendet, um Aβ1–42 und pTau181 der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und SIMOA (kurz für Single Molecule Array) auf Plasma-pTau und NfL zu analysieren. Aβ1–40-Messungen waren an drei Standorten nicht verfügbar, und das Aβ1–42- oder Aβ1–40-Verhältnis wurde nicht berücksichtigt.

Bei der Gehirnbildgebung wurde das Hippocampusvolumen bei 5.108 Teilnehmern mittels T1-gewichteter MRT (Magnetresonanztomographie) beurteilt. Darüber hinaus wurde bei 7.490 Teilnehmern eine Amyloid-PET-Bildgebung (Positronen-Emissions-Tomographie) mit verschiedenen Tracern durchgeführt, und 1.267 Teilnehmer unterzogen sich einer Tau-PET-Bildgebung mit Flortaucipir.

Darüber hinaus wurden in der Studie verschiedene statistische Methoden verwendet, darunter Chi-Quadrat-Tests, Kruskal-Wallis-Tests, paarweise Vergleiche, Kaplan-Meier-Überlebensanalyse, Cox-Regressionsmodell und Welchs T-Test.

In Post-mortem-Daten zeigten APOE4-Homozygote in allen Altersgruppen durchweg hohe oder moderate Werte für Veränderungen der AD-Neuropathologie. Eine In-vivo-Biomarkeranalyse zeigte, dass APOE4-Homozygote ab einem Alter von 55 Jahren deutlich höhere Werte abnormaler Biomarker aufweisen als APOE3-Homozygote. Bis zum Alter von 65 Jahren sind die abnormalen Biomarkerwerte fast vollständig verschwunden.

APOE4-Homozygote zeigen im Vergleich zu APOE3-Homozygoten früher Symptome der Alzheimer-Krankheit (AD), leichte kognitive Beeinträchtigung, Demenz und Tod. Die Vorhersagbarkeit der Zeit bis zum Auftreten der Symptome bei APOE4-Homozygoten ist vergleichbar mit der von Personen mit Mutationen im PSEN1-Gen und Down-Syndrom.

AD-Biomarker bei APOE4-Homozygoten zeigten frühe Anomalien mit Veränderungen der Aβ1–42-Proteinwerte und Centiloid-Werte in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) bis zum Alter von 50 Jahren. Erhöhte Werte von phosphoryliertem Tau (pTau) in CSF und Plasma wurden Anfang der 50er Jahre beobachtet, etwa 10–15 Jahre vor dem Einsetzen der Symptome. Die Proteinwerte der Neurofilament-Leichtkette stiegen dramatisch an, was auf eine Neurodegeneration hindeutet, während die Hippocampus-Atrophie früher begann, was auf eine eindeutige Entwicklung von APOE4-bezogenen Biomarkern hindeutet. Die integrierte Modellierung hob Ähnlichkeiten bei Biomarkerveränderungen zwischen Homozygoten für APOE4, ADAD und Down-Syndrom hervor, mit bemerkenswerten Unterschieden bei der Hippocampus-Atrophie. Veränderungen bei Biomarkern im Stadium der AD-Demenz zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen APOE-Haplotypen, was auf eine Konsistenz der Pathologie unabhängig von Genotyp und Alter hindeutet. Darüber hinaus wurden bei APOE3- und APOE4-Heterozygoten klare Gendosiseffekte auf Neuropathologie, kognitive Veränderungen, Sterbealter und Biomarkerprofile festgestellt.

Trotz umfassender Analyse von APOE4-Homozygoten ist die Studie durch eine Verzerrung aufgrund der bequemen Stichprobenauswahl sowie durch Variabilität zwischen Datensätzen, fehlende Daten zu Aβ1–40-Werten, Querschnittsdesign und überwiegend weiße Teilnehmerdemografie eingeschränkt. In Zukunft wird es eine Priorität sein, vielfältige Populationen in Studien einzubeziehen, um die Auswirkungen von APOE4 auf das AD-Risiko vollständig zu verstehen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Studie überzeugende Beweise dafür liefert, dass APOE4-Homozygoten eine eindeutige genetische Manifestation der Alzheimer-Krankheit darstellen. Diese Erkenntnis hat erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit, die Praxis der genetischen Beratung von Trägern und die Richtung zukünftiger Forschungsinitiativen.