Wissenschaftler haben herausgefunden, warum wiederholte Fälle von Denguefieber schwerer verlaufen als die Erstinfektion

Weltweit gibt es einen deutlichen Anstieg der Dengue-Fälle, mit mehreren Ausbrüchen, was neue Fragen darüber aufwirft, wer einem erhöhten Risiko schwerer Formen dieser von Mücken übertragenen Krankheit ausgesetzt ist.

Im sogenannten Dengue-Gürtel, der Mittel- und Südamerika, Afrika südlich der Sahara, Südostasien und große Gebiete des Südpazifiks mit dicht besiedelten Inseln umfasst, sind die Infektionsraten um eine Größenordnung gestiegen. Laut der Weltgesundheitsorganisation ist Dengue die häufigste und am schnellsten wachsende durch Vektoren übertragene Krankheit.

Allein in Amerika wurden in den ersten drei Monaten des Jahres 2024 mehr als 5,2 Millionen Fälle und mehr als 1.000 Todesfälle verzeichnet, berichtete die Panamerikanische Gesundheitsorganisation im April, was einen deutlichen Anstieg gegenüber dem gleichen Zeitraum im Jahr 2023 darstellt.

Eine ähnliche Situation ist in anderen von Denguefieber betroffenen Gebieten zu beobachten, wo Versäumnisse bei der Vektorkontrolle in Verbindung mit dem globalen Klimawandel zu einem explosionsartigen Anstieg der Zahl blutrünstiger Mücken geführt haben, deren Schwärme in Regionen vordringen, die bisher als denguefrei galten. Nur weibliche Mücken ernähren sich von Blut, da sie ständig Nährstoffe daraus benötigen, um ihre Eier zu füttern.

Mehr als zwei Jahrzehnte Dengue-Überwachung in Thailand liefern nun viele Antworten in einer Zeit, in der die Welt die Orientierung am dringendsten benötigt.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, wie verschiedene Untergruppen – was Virologen Subtypen nennen – des Denguevirus das zukünftige Risiko einer schweren Infektion beeinflussen. Es ist seit vielen Jahren bekannt, dass diejenigen, die sich nach einer normalerweise milden Erstinfektion bei nachfolgenden Ausbrüchen infizieren, bei nachfolgenden Infektionen ein erhebliches Risiko für eine schwere Erkrankung haben. Eine neue Studie hat nun endlich mehr als 15.000 Fälle analysiert, um herauszufinden, warum das so ist.

In einem in Science Translational Medicine veröffentlichten Artikel erklärte ein internationales Wissenschaftlerteam, wie vier Subtypen des Dengue-Virus – DENV-1, 2, 3 und 4 – das Risiko wiederholter schwerer Infektionen beeinflussen. Diese Ergebnisse liefern eine neue Grundlage für die Krankheitsüberwachung und legen den Grundstein für Impfstrategien, sobald neue Dengue-Impfstoffe verfügbar werden.

Das Team betonte auch, dass Dengue, eine heimtückische Tropenkrankheit, im Kontext anderer weltweit verbreiteter Viruserkrankungen verstanden werden kann.

„Die Fähigkeit von Viren wie SARS-CoV-2 und Influenza, ihre genetische Struktur als Reaktion auf den Selektionsdruck der Bevölkerungsimmunität kontinuierlich zu verändern, erschwert die Kontrollbemühungen“, sagte Dr. Lin Wang, Hauptautor der Dengue-Studie.

„Im Fall des Dengue-Virus, eines Arbovirus, das jedes Jahr mehr als 100 Millionen Menschen infiziert, ist die Situation noch komplexer“, fuhr Wang fort. „Menschen mit hohen Antikörpertitern gegen das Dengue-Virus sind vor einer Infektion und der Entwicklung einer schweren Erkrankung geschützt.

„Menschen mit subneutralisierenden Antikörpertitern wiesen jedoch das größte Risiko einer schweren Erkrankung auf, und zwar durch mehrere hypothetische Mechanismen, darunter eine antikörperabhängige Verstärkung“, sagte Wang, ein Forscher in der Abteilung für Genetik der Universität Cambridge in England.

Eine Dengue-Infektion kann heimtückisch sein. Einige Patienten, die eine Infektion hatten, sich aber bei einem nachfolgenden Ausbruch erneut anstecken, können bei der zweiten Infektion schwerere Symptome aufweisen. In den meisten Studien zu wiederkehrenden Dengue-Infektionen wurde jedoch jeder Serotyp als nicht von den anderen unterscheidbar behandelt, sagten Wang und Kollegen und merkten an, dass es zur besseren Einschätzung der potenziellen Risiken notwendig sei, die genetischen Unterschiede jedes Serotyps zu untersuchen.

Um ein klareres Bild zu schaffen, untersuchten die Forscher jeden Serotyp bei mehr als 15.000 Patienten, um zu verstehen, warum frühe Dengue-Infektionen üblicherweise milder verlaufen als nachfolgende. Wang arbeitete mit zwei Zentren in Bangkok, Thailand, mehreren Forschungsinstituten in den Vereinigten Staaten und einem in Frankreich zusammen.

Um zu bestimmen, wie sich jeder Virusserotyp auf das Risiko einer schweren Erkrankung auswirkt, analysierten Wang und seine Kollegen genetische Daten des Virus. Das Team untersuchte auch Krankenhausaufenthalte von Dengue-Patienten, um festzustellen, welcher Subtyp des Virus ihre Infektion verursachte. Die Forscher sammelten Daten aus 21 Jahren Dengue-Überwachung von 1994 bis 2014 in einem Kinderkrankenhaus in Bangkok, die 15.281 Fälle umfassten. Dies ermöglichte es ihnen, Wiederholungsfälle und jeden Virusserotyp bei allen Infektionen zu identifizieren.

Basierend auf Krankenhausakten von pädiatrischen Patienten fanden die Forscher einen Zusammenhang zwischen Krankenhausaufenthalten und der Reihenfolge, in der sich Patienten mit verschiedenen Serotypen des Dengue-Virus infizierten. Sie konnten auch feststellen, welche Kombinationen von Virussubtypen auf leichte oder schwere Formen von Dengue hindeuteten. So hatten beispielsweise Menschen, die mit einander sehr ähnlichen Serotypen wie DENV-3 und DENV-4 oder mit sehr unterschiedlichen Serotypen wie DENV-1 und DENV-4 infiziert waren, ein geringeres Risiko für eine schwere Erkrankung bei einer erneuten Infektion.

Patienten, die mit nur mäßig unterschiedlichen Serotypen infiziert waren, hatten jedoch ein höheres Risiko für schwere Symptome bei nachfolgenden Infektionen. Die höchste Risikogruppe in dieser Kategorie umfasste Patienten, die sich zuerst mit DENV-2 und dann mit DENV-1 infizierten.

Eine neue Studie bringt Klarheit in ein Krankheitsrisiko, das der breiten Öffentlichkeit möglicherweise widersprüchlich erscheint. So entwickeln die meisten Menschen, die sich zum ersten Mal mit dem Dengue-Virus infizieren, nur sehr leichte oder gar keine Symptome. Bei denjenigen, die jedoch erkranken, sind die Hauptsymptome hohes Fieber, Kopfschmerzen, Gliederschmerzen, Übelkeit und Hautausschlag, die sich bei schweren Formen der Infektion verschlimmern.

Seit mehr als einem Jahrhundert ist ein schwerer Dengue-Anfall aufgrund der Intensität der Schmerzen und der damit einhergehenden Muskelkrämpfe als „Knochenbrecherfieber“ bekannt.

Das Virus wird in den Tropen und Subtropen von den Mücken Aedes aegypti und Aedes albopictus übertragen, die im Dengue-Gürtel endemisch sind. Doch während der Gürtel, der sich zwischen dem 35. Breitengrad Nord und dem 35. Breitengrad Süd erstreckt, traditionell die Heimat von Dengue-übertragenden Mücken ist, sagen Wissenschaftler, dass sich ihr Verbreitungsgebiet mit dem Klimawandel nach Norden ausdehnt.

Wang sagt unterdessen, dass die gemeinsame Studie den Grundstein für ein besseres Verständnis der Funktion des Immunsystems bei nachfolgenden schweren Dengue-Infektionen legt.

„Diese Ergebnisse legen nahe, dass Immunprägung dabei hilft, das Dengue-Erkrankungsrisiko zu bestimmen und eine Möglichkeit bietet, das sich ändernde Risikoprofil von Bevölkerungen zu überwachen und die Risikoprofile von Impfstoffkandidaten zu quantifizieren“, schloss Wang. „Dies wird mit der Einführung von Dengue-Impfstoffen immer wichtiger.“

Die Ergebnisse der Arbeit werden ausführlich in einem Artikel beschrieben, der in der Zeitschrift Science Translational Medicine veröffentlicht wurde.