Wie Nicotinamid und grüner Tee die Selbstreinigung bei Alzheimer auslösen

Wissenschaftler des GeroScience Institute (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer und Kollegen) fanden heraus, dass ein Mangel an Guanosintriphosphat (GTP) in alternden Neuronen die Entfernung toxischer β-Amyloid-Plaques beeinträchtigt. Eine Kombination aus Nicotinamid und dem Polyphenol EGCG aus grünem Tee regeneriert die GTP-Speicher, setzt Endozytose und Autophagie zurück und schützt die Zellen vor dem Absterben. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift GeroScience veröffentlicht.

Warum ist das wichtig?

Bei der Alzheimer-Krankheit (AD) sammeln sich β-Amyloid-Aggregate (Aβ) im Gehirn an, zerstören Synapsen und führen zum Absterben von Nervenzellen. Bisherige Therapieansätze zielten meist darauf ab, Aβ direkt zu zerstören oder Neuronen vor den damit verbundenen toxischen Wirkungen zu schützen. Neue Arbeiten eröffnen einen alternativen Ansatz: Die Anpassung des Energiehaushalts von Neuronen soll deren Fähigkeit zur Selbstreinigung wiederherstellen.

GTP-Mangel hemmt die Clearance

• Rolle von GTP: Neben ATP wird GTP für die Funktion GTP-aktiver GTPasen (z. B. Rab7, Arl8b) benötigt, die den intrazellulären Transport und die Phago-/Endozytose regulieren.
• Altersbedingte Veränderungen: Mit zunehmendem Alter und im transgenen 3×Tg-AD-Mausmodell nehmen die freien GTP-Speicher in hippocampalen Neuronen ab, was die Funktion von Rab7 und Arl8b stört und den autophagischen Fluss blockiert.

Laborforschung

1. GEVAL-Sensor: Mithilfe des genetisch programmierten GEVAL-Sensors maßen die Forscher die GTP/GDP-Werte in lebenden Neuronen in Echtzeit. In alten Zellen war das GTP/GDP-Verhältnis um 40–50 % niedriger als in jungen Zellen.

2. Modulation der Phago- und Endozytose:

   • Rapamycin (ein Autophagie-Stimulator) reduzierte GTP unerwartet weiter, verschärfte die Energiekrise und beschleunigte den Zelltod.

   • Bafilomycin (ein lysosomaler Fusionshemmer) erhöhte GTP, blockierte jedoch die Clearance, was ebenfalls die Neuronen schädigte.

3. Rückkehr zur Jugend mit Hilfe von Molekülen:

• Durch die 16-stündige Inkubation gealterter Neuronen mit 2 mM Nicotinamid (NAD⁺-Vorläufer) und 2 µM EGCG aus grünem Tee wurden die GTP-Werte wieder auf das Niveau junger Zellen gebracht.
• Dies führte zur Aktivierung der Rab7-vermittelten Endozytose und der Arl8b-abhängigen Autophagie, was zu Folgendem führte:
  • Signifikante Entfernung intrazellulärer Aβ-Aggregate,
  • Verbesserung des neuronalen Überlebens um 30–40 %
  • Reduktion von oxidativen Stressmarkern (Proteinnitrierung).

Autorenzitate

„Wir haben gezeigt, dass der altersbedingte GTP-Mangel in Neuronen kein irreversibler Teil des Alterns ist, sondern ein behandelbares Ziel. Seine Wiederherstellung führt buchstäblich zu einem ‚Neustart‘ der Phagozytose und Endozytose, wodurch die Zellen Giftstoffe selbstständig loswerden können“, kommentiert Studienleiter Dr. Ricardo Santana.

„EGCG und Nicotinamid werden bereits in der Klinik eingesetzt und es ist nun klar, wie ihre Kombination die neuronale Proteostase direkt beeinflussen und das Fortschreiten der AD möglicherweise verlangsamen oder sogar umkehren kann“, fügt Co-Autor Professor James McWhirt hinzu.

Die Autoren heben insbesondere drei Kernpunkte hervor:

1. GTP-Mangel als reversibles Ziel
   „Frühe Stadien der Alzheimer-Krankheit scheinen eher durch einen funktionellen Mangel an GTP-Energie als durch einen vollständigen Nervenzelltod gekennzeichnet zu sein“, bemerkt Dr. Ricardo Santana. „Durch die Wiederherstellung von GTP setzen wir die zellulären Selbstreinigungsmechanismen quasi zurück und geben den Neuronen eine Überlebenschance.“

2. Die Synergie von Nicotinamid und EGCG
   „Nicotinamid ist an der NAD⁺-Regeneration beteiligt und unterstützt indirekt die GTP-Biosynthese, während EGCG über Nrf2 antioxidative Stoffwechselwege aktiviert“, erklärt Prof. James McWhirt. „Ihre Kombination hatte eine überraschend starke Wirkung auf die Wiederherstellung von Autophagie und Endozytose.“

3. Schneller Weg zur klinischen Anwendung
   „Beide Komponenten werden bereits klinisch eingesetzt und weisen ein positives Sicherheitsprofil auf“, ergänzt Dr. Grant Brewer. „Dadurch eröffnen sich konkrete Möglichkeiten für Tests an Patienten mit frühen Symptomen, um unsere vorläufigen Ergebnisse zu bestätigen und schnell zur Therapie überzugehen.“

Aussichten für die klinische Anwendung

• Verfügbare Inhaltsstoffe: Nicotinamid und EGCG sind als sichere Lebensmittelzusatzstoffe aufgeführt, was den Übergang zu klinischen Studien erleichtert.
• Versuchsprogramm: Wissenschaftler planen Pilotstudien an Patienten im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit, um Dosierung, Behandlungsdauer und Verträglichkeit zu bewerten.
• Neue therapeutische Ziele: Die Wiederherstellung der neuronalen GTP-Energie kann bestehende Ansätze zur Behandlung der Aβ- und Tau-Pathologie ergänzen und so umfassende Behandlungsstrategien schaffen.

Schlussfolgerung: Diese Studie identifiziert GTP-Energiemangel als eine wichtige reversible Ursache für die Ansammlung toxischer Proteine und schlägt einen molekularen „Schlüssel“ – eine Kombination aus Nicotinamid und EGCG – vor, um die neuronale Selbstreinigung wiederherzustellen und vor Neurodegeneration zu schützen.