Lithiummangel und der Ausbruch der Alzheimer-Krankheit: Was wurde gefunden und warum ist es wichtig

Im Gehirn von Mäusen beschleunigt ein Mangel an körpereigenem Lithium (nicht das Lithium in Tabletten, sondern das, das in winzigen Mengen im Körper zirkuliert) wichtige Symptome der Alzheimer-Krankheit – vermehrte Bildung von Amyloid und Phospho-Tau, entzündete Mikroglia und Astrozyten, Verlust von Synapsen, Axonen und Myelin sowie Gedächtnisverlust. Der Ersatz dieses „Endolithiums“ durch geringe Dosen einer speziellen Form namens Lithiumorotat verhindert diese Veränderungen in Alzheimer-Modellen und bei alternden, gesunden Mäusen und kehrt sie teilweise sogar um. Mechanistisch gesehen beruht der Effekt teilweise auf der Unterdrückung der Kinase GSK3β, die seit langem mit der Pathogenese der Krankheit in Verbindung gebracht wird. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.

Was genau haben die Wissenschaftler getan?

• Die Mäuse wurden lithiumarm gefüttert, sodass ihr kortikaler Lithiumspiegel um etwa 50 % sank. Dies führte zu beschleunigten „Alzheimer-ähnlichen“ Prozessen bei den Tieren: Amyloid-Plaques, Phospho-Tau, Neuroinflammation, Verlust von Synapsen/Myelin und einer Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit. Einige dieser Effekte standen im Zusammenhang mit der Aktivierung von GSK3β.
• Sie führten eine Einzelkern-RNA-Sequenzierung durch (im Wesentlichen „scannten“ sie die Genaktivität nach Gehirnzelltypen) und stellten fest, dass sich bei Lithiummangel die transkriptomischen Verschiebungen in vielen Zellpopulationen mit den Verschiebungen bei Alzheimer überschneiden.
• Sie probierten Lithiumorotat (LiO), ein organisches Lithiumsalz, das weniger anfällig für Amyloid-Anhaftungen ist als herkömmliches Lithiumcarbonat (LiC). In niedrigen Dosen, die den Lithiumspiegel im „natürlichen“ Bereich hielten, verhinderte und/oder kehrte LiO Pathologien und Gedächtnisverlust bei Alzheimer-Mäusen um und reduzierte altersbedingte Entzündungen bei normalen Mäusen.

Warum gerade „Orostat“?

Es gibt eine alte Vorstellung: Lithium hilft bei Neurodegeneration (es ist auch ein Psychopharmakon). In der Praxis stößt die klinische Anwendung von Lithiumcarbonat jedoch häufig auf zwei Probleme:

1. Toxizität bei pharmakologischen Dosen (Nieren, Schilddrüse).
2. In Gehirnen mit Amyloid scheint Lithium aus Karbonat in Plaques eingeschlossen zu sein und kann das übrige Gewebe schlechter erreichen.

Die Autoren zeigten physikochemischen Unterschiede auf: Organische Salze (einschließlich LiO) haben eine geringere Leitfähigkeit/Ionisierung und binden weniger an Aβ-Oligomere, sodass sie weniger wahrscheinlich in Plaques „hängen bleiben“ → in nicht betroffenem Gewebe ist mehr Lithium verfügbar. Bei der Mikrosondenkartierung bei Mäusen ergab LiO im Vergleich zu LiC ein niedrigeres „Plaque/Nicht-Plaque“-Verhältnis und einen höheren Lithiumspiegel in gesunden Teilen des Hippocampus.

Was genau hat sich bei den Mäusen verbessert?

• Weniger Amyloid und Phospho-Tau, mehr postsynaptisches Protein PSD-95.
• Besseres Myelin und mehr Oligodendrozyten im Corpus callosum.
• Weniger aktivierte Mikroglia und Astrozyten (Iba1, GFAP), niedrigere Werte proinflammatorischer Zytokine (IL-6, IL-1β).
• Mikroglia waren beim Aufnehmen und Verwerten von Aβ aktiver (sowohl in vivo bei alten Mäusen als auch in zellbasierten Tests).
• Das Gedächtnis wurde wiederhergestellt, selbst wenn die LiO-Behandlung in späten Stadien der Amyloid-Pathologie (Morris-Wasserlabyrinth-Test) begonnen wurde, ohne dass es zu Veränderungen der allgemeinen Aktivität/Angst kam.

Auf molekularer Ebene verringerte LiO die GSK3β-Aktivität (einschließlich der phosphorylierten aktiven Form) und erhöhte das nukleäre β-Catenin, erwartete Marker für die Hemmung des Signalwegs, über den Lithium Tau und Plastizität beeinflussen kann.

Welchen Bezug hat das zu den Menschen?

• Die Arbeit zeigt, dass die Lithiumhomöostase keine Kleinigkeit ist: Ihre Störung könnte ein frühes Glied in der Pathogenese von Alzheimer sein (zumindest in Modellen). Eine Ersatztherapie mit „Mikrodosen“ von Salzen, die Amyloid umgehen, scheint ein vielversprechender präventiver oder therapeutischer Ansatz zu sein – wiederum: in Modellen.
• Wichtig: Es geht hier nicht darum, Lithiumpräparate zu trinken. Niedrige Dosen, vergleichbar mit natürlichen, wirkten bei Mäusen; die Sicherheit/Wirksamkeit beim Menschen ist nicht nachgewiesen. Klassisches Karbonat in therapeutischen Konzentrationen hat eine andere Dosierung und birgt andere Risiken (Nieren, Schilddrüse), und Orotat ist ein anderes Salz, und seine Kinetik/Sicherheit bei Langzeitanwendung bei älteren Menschen wurde nicht klinisch untersucht.

Einschränkungen und was als nächstes kommt

• Dies ist eine Studie an Mäusen und eine Kernsequenzierung an Mäusen. Ähnliche Ergebnisse müssen beim Menschen bestätigt werden.
• Die Autoren haben die Dosierungen und Behandlungsschemata sorgfältig ausgewählt. Sie können nicht unverändert in die Klinik übertragen werden: Es sind Phase I–III, eine strenge Sicherheitsüberwachung (Elektrolyte, Nieren, Schilddrüse) und Biomarker für die Lithiumverteilung im Gehirn erforderlich.
• Interessante Fragen für die Zukunft:
  • Ist es möglich, „Gehirnlithium“ nicht-invasiv zu überwachen?
  • Funktioniert der Ansatz bereits bei leichten kognitiven Beeinträchtigungen?
  • Hilft es bei anderen „Amyloid“-Erkrankungen oder bei posttraumatischen Mikroglia-Veränderungen?
  • Gibt es genetische/metabolische Faktoren, die die Lithiumhomöostase beeinflussen?

Abschluss

Die Arbeit nähert sich der Idee: Nicht nur Amyloid und Tau, sondern auch mikroskopische Veränderungen in der Elementzusammensetzung des Gehirns (Lithium!) können den Krankheitsverlauf signifikant verändern. Und wenn es gelingt, den „korrekten“ Lithium-Hintergrund dosiert und sicher wiederherzustellen – insbesondere mit Salzen, die nicht an Plaques haften – könnte dies eine neue Klasse der Alzheimer-Prävention und -Therapie eröffnen. Bislang ist dies eine schöne, am Tiermodell erprobte Geschichte – aber überzeugend genug, um sie auch auf Menschen zu übertragen.