Wie das Immunsystem von Kindern „lernt“, Streptokokken der Klasse A zu erkennen – und was dies für einen zukünftigen Impfstoff bedeutet

Streptococcus pyogenes – der bereits erwähnte Streptokokken der Gruppe A – wirkt wie ein harmloser Erkältungsbegleiter, ist jedoch für Mandelentzündungen, Impetigo (Pyodermie), Scharlach und in schweren Fällen für rheumatische Herzerkrankungen verantwortlich. Jährlich sterben etwa eine halbe Million Menschen an dieser Krankheit, wobei die Hauptlast in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen liegt. Ein Impfstoff könnte die Lage radikal verändern, doch stellt sich dabei eine grundlegende Frage: Welche natürlichen Abwehrmechanismen werden im Menschen überhaupt gebildet und was „zielen“ die Bakterien ab?

Ein Forscherteam in Gambia beantwortete diese Frage auf möglichst „lebendige“ Weise: Sie beobachteten Familien ein Jahr lang und nahmen regelmäßig Rachen- und Hautabstriche sowie Bluttests vor – vom Neugeborenen bis zum Senior. Das Ergebnis ist ein seltener „Film“ im Detail darüber, wie sich bei Menschen beim Kontakt mit den Bakterien eine humorale Immunität (Antikörper) aufbaut und welche Antikörper mit einem echten Schutz vor neuen Infektionsepisoden verbunden sind. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht.

Was genau wurde untersucht?

Die Wissenschaftler untersuchten Antikörper gegen zwei Klassen bakterieller Ziele:

1. Konservierte Antigene sind Regionen, die vielen Stämmen gemeinsam sind:

• SLO (Streptolysin O): ein Toxin, das Blutzellen zerstört.
• SpyCEP: Ein Enzym, das Signalmoleküle (wie IL-8) „schneidet“ und so verhindert, dass Immunzellen an die Infektionsstelle gelangen.
• SpyAD: Ein Multitasking-Protein, das für die Anheftung und Teilung von Bakterien wichtig ist.
• GAC: Kohlenhydratgruppe auf der Oberfläche von Streptokokken.

Außerdem wurde DNaseB gemessen, oft als „Signal“ für einen kürzlich erfolgten Kontakt mit Bakterien.

2. Das M-Protein ist das „immunogenste“ Protein auf der Oberfläche von S. pyogenes. Seine Spitze variiert stark von Stamm zu Stamm (es gibt Hunderte davon, daher die „emm-Typen“). Antikörper dagegen sind in der Regel typspezifisch: Sie treffen „ihren“ Typ sehr gut, sind aber bei anderen schlechter.

Gleichzeitig wurden Funktionstests durchgeführt: Bewirkt Serum mit einem hohen Spiegel dieser Antikörper tatsächlich etwas – blockiert es das Toxin, stört es das Enzym und hilft es den Immunzellen, Bakterien zu „fressen“.

Design: Vom Entbindungsheim bis zum Hof

• Mutter-Kind-Kohorte (94 Paare): mütterliches und Nabelschnurblut bei der Geburt, dann zu mehreren Zeitpunkten im ersten Lebensjahr des Kindes.
• Haushalte (SpyCATS): 442 Personen in 44 Familien, monatliche Besuche plus außerplanmäßige Besuche wegen Symptomen. Über 13 Monate: 108 Krankheitsepisoden (hauptsächlich Pyodermie) und 90 Fälle von Trägerschaft (Bakterien vorhanden, keine Symptome).

Dies ist wichtig: In Gambia sind Pyodermie und Schwangerschaft keine Seltenheit, Kinder kommen oft schon früh mit verschiedenen Stämmen in Kontakt.

Das Interessanteste – Punkt für Punkt

1) Mütterliche Antikörper sind vorhanden... und verschwinden schnell

Über die Plazenta erhalten Säuglinge recht gute IgG-Spiegel gegen SLO/SpyAD/SpyCEP (schlimmer noch: gegen das Kohlenhydrat GAC). In den ersten Monaten nehmen diese Antikörper jedoch ab. Im Alter von 9–11 Monaten erlebt etwa jedes vierte Kind (23 %) einen serologischen „Sprung“ – ein sicheres Zeichen für den ersten Kontakt mit den Bakterien und den Beginn der Bildung eines eigenen Abwehrmechanismus.

2) Der Antikörperanstieg ist bei Kindern unter 2 Jahren am stärksten

Und dies nach allen möglichen Ereignissen: Mandelentzündung, Pyodermie und sogar asymptomatische Übertragung – sowohl im Rachenraum als auch auf der Haut. Es ist logisch: Je niedriger der „Basis“-Balken, desto höher die „Welle“ nach dem Auftreffen auf das Antigen.

3) Wichtigste Erkenntnis: Hohe Antikörperspiegel gegen SLO, SpyAD und SpyCEP sind mit einem geringeren Risiko für neue Ereignisse verbunden

Die Autoren zeigten sorgfältig, dass die Wahrscheinlichkeit, dass in den kommenden Wochen eine durch Kultur bestätigte Episode (Erkrankung oder Träger) auftritt, geringer ist, wenn der IgG-Spiegel gegen diese drei konservativen Antigene über einem bestimmten Schwellenwert liegt. Und dieser Effekt blieb bestehen, selbst wenn wir Alter, Geschlecht, Familiengröße und … den Antikörperspiegel gegen das M-Protein berücksichtigten.

Übertragung auf den Menschen: Antikörper gegen häufige Angriffspunkte von Stämmen sind nicht nur ein hübsches Diagramm. Sie sind tatsächlich mit praktischem Schutz verbunden.

Wenn mehrere dieser Antikörper gleichzeitig hoch waren, schien der Schutz zudem stärker zu sein – wie mehrere Schichten einer Panzerung.

4) „Funktionieren“ diese Antikörper tatsächlich?

Ja. Wo die "bindenden" IgG höher waren:

• das Serum war besser in der Lage, die Hämolyse durch das SLO-Toxin zu unterdrücken,
• stärker beeinträchtigt die Fähigkeit des SpyCEP-Enzyms, IL-8 zu "schneiden",
• signifikant erhöhte Opsoniphagozytose (Immunzellen „verpacken“ Ziele leichter) – sowohl bei Partikeln als auch bei ganzen emm1- Bakterien.

5) Was ist mit Antikörpern gegen M-Protein?

Sie wachsen auch nach Ereignissen – allerdings erwartungsgemäß stärker zu „ihrem“ Typ (homolog), schwächer zu „Verwandten“ innerhalb des Clusters und fast gar nicht zu „Fremden“. Höhere „clusterrelevante“ Antikörper gegen das M-Protein waren ebenfalls mit einer Risikominderung verbunden. Aber – und das ist wichtig – auch unter Berücksichtigung von Anti-M blieb der Zusammenhang des Schutzes mit Antikörpern gegen SLO/SpyAD/SpyCEP unabhängig.

Warum dies ein großer Schritt für den Impfstoff ist

Es gibt zwei Hauptstrategien:

• Multivalente Impfstoffe auf Basis des M-Proteins: Sie bieten einen „Cocktail“ der gängigsten EMM-Typen und hoffen auf Kreuzschutz innerhalb der „Cluster“. Das Problem ist, dass die Stämme in Ländern wie Gambia extrem vielfältig sind und es schwierig ist, „an die Spitze“ zu gelangen.
• Impfstoffe gegen konservative Antigene (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC usw.): theoretisch ein „breiter Schutzschirm“ gegen viele Stämme.

Das Neue an dieser Studie ist, dass sie im realen Leben bewiesen wurde: Hohe Antikörperkonzentrationen gegen SLO/SpyAD/SpyCEP bieten Schutz. Nicht nur bei Mäusen und im Reagenzglas. Dies ist ein gewichtiges Argument für die Aufnahme dieser Zielmoleküle in Impfstoffkandidaten, insbesondere für Regionen mit einem bunten „Zoo“ von EMM-Typen.

Wann sollte geimpft werden?

Die Daten legen zwei Szenarien nahe:

• Frühzeitig: Mit 11 Monaten ist ein erheblicher Teil der Kinder bereits mit Streptokokken vertraut, und mit 2 Jahren findet eine kräftige „Einstellung“ des Immunsystems statt. Eine frühzeitige Impfung könnte primäre und wiederholte Episoden verhindern, die gefährliche Autoimmunfolgen (Rheuma) auslösen können.
• Und später ist es nützlich: Selbst Jugendliche und Erwachsene haben nicht alle Antikörper gegen konservative Antigene „auf dem Niveau“, daher ist auch die Booster-Wirkung des Impfstoffs nicht überflüssig.

Die genaue altersspezifische Strategie sollte durch klinische Studien und Krankheitslastmodelle ermittelt werden.

Was ist Pyodermie im Vergleich zu Mandelentzündung?

Die Forscher beobachteten das stärkste Schutzsignal für die Übertragung im Rachenraum. Bei Hautepisoden kann der Einfluss der Umwelt (Mikrotraumata der Haut, Hygiene, Hitze/Feuchtigkeit) die Rolle der Antikörper „überlagern“. Dies ist für die Studienplanung wichtig: Die Endpunkte sind Pharyngitis und Pyodermie, man sollte jedoch nicht denselben Effekt erwarten.

Einschränkungen, um nicht zu überschätzen

• Die Kultur ist weniger empfindlich als die PCR: Einige Episoden könnten übersehen worden sein.
• Ein monatliches Besuchsintervall deckt keine kurzen Beförderungsschübe ab.
• Tests für einige M-Peptide wiesen eine begrenzte Spezifität auf (um dies zu berücksichtigen, führten die Autoren empfindliche Tests durch).
• Die Leistung reichte nicht aus, um die „Schutzschwellen“ für die Krankheit und den Trägerstatus zu trennen.

Die Ergebnisse sind jedoch aus folgenden Gründen belastbar:

• Die Analyse wurde zu vielen Zeitpunkten im Laufe des Jahres durchgeführt.
• Es wurden funktionelle Tests verwendet (nicht nur „Indiax-Antikörper“),
• Dabei wurden Alter, Geschlecht, Familiengröße und Anti-M-Werte berücksichtigt.

Wie geht es weiter?

• Versuche mit SLO/SpyAD/SpyCEP-Impfstoffen (und möglicherweise GAC-Impfstoffen) in Ländern mit hoher Belastung – auch bei Kindern unter 2 Jahren.
• Standardisierung serologischer Tests, damit die „Schutzschwellen“ zwischen den Zentren verglichen werden können.
• Längere Kohortenbeobachtungen, um die Dauer des Schutzes und seinen Zusammenhang mit bestimmten klinischen Endpunkten (Angina pectoris, Pyodermie, Rheuma) zu verstehen.

Das Wichtigste in einem Absatz

In hochendemischen Umgebungen sind Kinder sehr früh und häufig Streptokokken A ausgesetzt. Die stärksten Antikörperreaktionen treten bei Säuglingen unter zwei Jahren auf. Hohe Antikörperspiegel gegen SLO, SpyAD und SpyCEP beim Menschen sind mit einem geringeren Risiko für neue Infektionsepisoden verbunden, und diese Antikörper sind funktionell wirksam. Dies ist ein starkes Argument für Impfstrategien, die auf konservierte Antigene (zusätzlich zum M-Protein) abzielen, und für die Berücksichtigung eines frühen Impfalters.