Stoffwechsel-Entdeckung des Jahres: Wie Olfactomedin-2 die Gesundheit und das Gewicht von Adipozyten steuert

Wissenschaftler aus Spanien, China, Großbritannien und Japan haben einen Mechanismus entdeckt, der die Störung eines einzelnen Proteins mit der Entstehung von Fettleibigkeit in Verbindung bringt. Ihre in Nature Communications veröffentlichte Arbeit zeigt erstmals, dass ein Defekt in Olfactomedin-2 (OLFM2) zu einer Funktionsstörung der Adipozyten führt, Entzündungen des Fettgewebes hervorruft und systemische Stoffwechselstörungen verursacht.

Wichtige Fakten enthüllt

• OLFM2 ist ein sezerniertes Glykoprotein: Bislang wurde die Olfactomedin-Familie vor allem mit der Entstehung von Nervengewebe und Augenerkrankungen in Verbindung gebracht. Wissenschaftler konnten nun erstmals seine messbare Präsenz und Funktion in Adipozyten nachweisen.
• Ein Mausmodell für einen adipozytenspezifischen OLFM2-Mangel: Transgene Mäuse, denen OLFM2 nur in den Fettzellen fehlt, nahmen bei normaler Ernährung schnell an Gewicht zu, zeigten eine Adipozytenhypertrophie und Fettansammlungen in der Leber.
• Metabolische Folgen: KO-Mäuse zeigten eine ausgeprägte Insulinresistenz, erhöhte Spiegel proinflammatorischer Zytokine (TNF-α, IL-6) und eine massive Infiltration von Makrophagen in Fettdepots.
• Molekularer Signalweg: In Abwesenheit von OLFM2 waren die normale Adiponektinsekretion und die Aktivität des wichtigsten Stoffwechselsensors AMPK beeinträchtigt, was zu einer verringerten Fettsäureverwertung und einer erhöhten Glukoseoxidation führte.
• Daten vom Menschen: Im Fettgewebe adipöser Menschen waren die OLFM2-Werte halb so hoch wie bei schlanken Freiwilligen und korrelierten negativ mit dem Körpergewicht, den HbA1c-Werten und Markern systemischer Entzündungen.

Bedeutung der Studie

Die Entdeckung von OLFM2 als kritischem Regulator von Adipozyten widerlegt die Vorstellung, Fettleibigkeit sei lediglich eine Folge externer Faktoren (Ernährung, Bewegung). Es ist nun klar, dass Defekte in einem der sezernierten Adipomediatoren eine Kaskade von immunmetabolischen Störungen auslösen können.

Dies eröffnet neue therapeutische Horizonte:

• OLFM2-Biomimetika (rekombinante Proteine oder kleine Moleküle, die seine Funktion verbessern) können das Stoffwechselgleichgewicht wiederherstellen und das Körpergewicht in Adipositasmodellen reduzieren.
• Eine Gentherapie mit dem Ziel, die OLFM2-Expression im Fettgewebe zu erhöhen, verspricht langfristige Effekte beim metabolischen Syndrom und Typ-2-Diabetes.

Aussichten und nächste Schritte

Die Autoren betonen die Notwendigkeit:

1. Depotspezifische Studien – Vergleichen Sie die Rolle von OLFM2 im subkutanen und viszeralen Fett.
2. Testen sicherer OLFM2-Agonisten in präklinischen und frühen klinischen Studien.
3. Bewertung systemischer Auswirkungen, da OLFM2 über endokrine Mechanismen die Leber, die Muskeln und das zentrale Nervensystem beeinflussen kann.

„Wir haben festgestellt, dass ein Mangel an Olfactomedin-2 in Adipozyten eine Entzündung des Fettgewebes und einen Stoffwechselkollaps des Körpers auslöst. Die Wiederherstellung des Olfactomedin-2-Spiegels normalisiert den Stoffwechsel vollständig und verbessert die Insulinsensitivität“, sagt die Hauptautorin der Studie, Aina Lluch.

In einer Zeit, in der mehr als 650 Millionen Menschen von Fettleibigkeit betroffen sind, geben diese Erkenntnisse Anlass zur Hoffnung auf die Entwicklung grundlegend neuer Behandlungsmethoden, die nicht nur auf die Symptome abzielen, sondern auch auf das grundlegende Molekül, das die Gesundheit der Fettzellen steuert.