RNA-Immuntherapie: Ein universelles Mittel gegen Krebs und Autoimmunerkrankungen

Die Wissenschaftler M. Savguira und Kollegen aus mehreren führenden Zentren fassten in einer Rezension für Trends in Molecular Medicine die Fortschritte in der RNA-Immuntherapie zusammen, einem Ansatz, der die Flexibilität von mRNA-Technologien und die Kraft der Immunmodulation zur Bekämpfung von Krebs und Autoimmunerkrankungen kombiniert.

Was ist RNA-Immuntherapie?

Sie basieren auf linearen mRNA-Molekülen, die entweder Tumorantigene oder Autoantigene selbst oder immunmodulatorische Faktoren (Zytokine, Checkpoint-Inhibitoren) kodieren. Im Gegensatz zu DNA-Vektoren integriert sich mRNA nicht in das Genom, wird schnell translatiert und anschließend abgebaut, was die Sicherheit erhöht.

Hauptanwendungsgebiete

1. MRNA-basierte Krebsimpfstoffe

   • Personalisierte Plattformen mit patientenspezifischen Tumor-Neoantigenen haben in frühen klinischen Studien für Melanom und Lungenkrebs bereits eine hohe Wirksamkeit gezeigt.

2. MRNA-kodierte Zytokine und chimäre Rezeptoren (CAR-mRNA-T-Zellen)

   • Die Translation von IL-12 oder IL-2 direkt in die Tumormikroumgebung verstärkt die lokale Immunantwort ohne systemische Toxizität.

   • Mit mRNA programmierte CAR-T-Zellen können ohne langfristige genetische Modifikation für verschiedene Zwecke „neu verdrahtet“ werden.

3. Therapie bei Autoimmunität und Entzündungen

   • MRNA-Impfstoffe, die tolerante Versionen von Autoantigenen kodieren, können das Immunsystem bei Typ-1-Diabetes und Multipler Sklerose in einen Zustand der Selbsttoleranz zurückversetzen.

Technische Errungenschaften

• Optimierte Nukleoside (Pseudouridin, Acetyl-5-Methylcytidin) erhöhen die mRNA-Stabilität und reduzieren die frühe Entzündungsreaktion nach der Verabreichung.
• Lipid-Nanopartikel (LNPs) mit einer neuartigen Zusammensetzung und einem neuartigen Ladungsprofil ermöglichen die gezielte Abgabe von mRNA an dendritische Zellen oder Zielgewebe.
• Mehrkomponenten-mRNA-Cocktails: Eine Kombination aus Antigenen, Adjuvantien und Immunmodulatoren ermöglicht eine Feinabstimmung der Art und Stärke der Reaktion.

Vorteile und Herausforderungen

• Vielseitigkeit und Skalierbarkeit: Die Plattform lässt sich problemlos an neue Ziele anpassen und die Produktion steigern.
• Sicherheit: Die fehlende Integration in das Genom und der schnelle Abbau der mRNA verringern das Risiko einer langfristigen Mutagenität.
• Herausforderungen:
  • Weitere Optimierung der Verabreichung an „kalte“ Tumoren mit geringer Immuninfiltration;
  • Behandlung lokaler und systemischer Entzündungen zur Minimierung von Nebenwirkungen;
  • Auswahl optimaler Neoantigene und Dosierungen für Autoimmunerkrankungen.

„Die RNA-Immuntherapie vereint das Beste aus beiden Welten: die Präzision der genetischen Kodierung und die Kraft der Immunmodulation. Sie ist eine wahrhaft universelle Plattform für die Zukunft der Medizin“, so M. Savguira abschließend.

Aussichten

• Klinische Phase-III-Studien mit personalisierten mRNA-Impfstoffen gegen Melanom und Lungenkrebs beginnen 2026
• Die Entstehung „universeller“ LNP-Plattformen, die in der Lage sind, verschiedene RNA-Formulierungen mit einem einzigen Produktionsrezept zu liefern.
• Erweiterung der Autoimmunindikationen: In kommenden Studien wird die Wirksamkeit des mRNA-Toleranzmodells bei rheumatoider Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen getestet.

Die Autoren betonen vier Kernpunkte:

1. Die Flexibilität und Anpassungsfähigkeit der Plattform
   „des mRNA-Ansatzes ermöglicht eine schnelle Umstrukturierung der Therapie für neue Onkogene oder Autoantigene, was für die personalisierte Medizin von entscheidender Bedeutung ist“, bemerkt M. Savguira.

2. Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Sicherheit
   „Optimierte Nukleoside und moderne LNP-Abgabe sorgen für eine starke Immunantwort ohne verlängerte Expression fremder Proteine und das Risiko einer Integration in das Genom“, fügt Co-Autor Prof. K. Shen hinzu.

3. Synergie mit bestehenden Methoden
   „RNA-Impfstoffe und CAR-mRNA-T-Zellen können für eine maximale Wirkung mit Checkpoint-Inhibitoren oder Chemotherapie kombiniert werden“, betont Dr. A. Robinson.

4. Bedarf an weiterer Forschung
   „Wir müssen verstehen, wie wir die lokale mRNA-Expression optimal dosieren und zeitlich regulieren können, um übermäßige Entzündungen und Autoimmunreaktionen zu vermeiden“, schlussfolgert Dr. L. Gonzalez.

Die RNA-Immuntherapie eröffnet eine neue Ära der Präzisionsbehandlung, die sich an jede Pathologie des Immunsystems anpassen kann – von aggressivem Krebs bis hin zu komplexen Autoimmunerkrankungen.