mRNA-Medizin für das Herz: Vom Gefäßwachstum nach Herzinfarkt bis zur Genom-Editierung

In einer in Theranostics veröffentlichten Übersichtsarbeit fassen chinesische und internationale Kardiologen die aktuellen Erfolge und Aussichten für den Einsatz der modifizierten mRNA-Therapie in der Kardiologie zusammen. Die mRNA-Plattform ermöglicht die schnelle Produktion zielgerichteter Proteine direkt in den gewünschten Geweben ohne das Risiko einer Integration in das Genom und ist damit ein ideales Instrument für die Myokardregeneration, die Senkung des Cholesterinspiegels, die Bekämpfung von Fibrose und sogar die Genomeditierung.

1. Erholung nach einem Herzinfarkt

• mRNA-VEGF-A: Die direkte Verabreichung von LNP-verpackter mRNA, die den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A kodiert, in die Infarktzone von Mäusen und Schweinen induzierte innerhalb von 7–14 Tagen eine signifikante Angiogenese (Wachstum neuer Kapillaren) und verbesserte die Myokarddurchblutung.
• Reduktion der Infarktmasse: Kardiomyozyten um die Narbe zeigten eine verringerte Apoptose und eine erhöhte Proliferation, was zu einer 30–40%igen Reduktion der Infarktfläche im Vergleich zu Kontrollen führte.

2. Bekämpfung von Arteriosklerose und Hypercholesterinämie

• mRNA-PCSK9-Inhibitoren: Die Verwendung von LNP-übertragenen mRNAs, die kleine Antikörper oder Einzelketten-Antikörperfragmente gegen PCSK9 produzieren, reduzierte in präklinischen Modellen den Plasma-PCSK9-Spiegel um >85 % und den LDL-Cholesterinspiegel um 60–70 %.
• Vorteile gegenüber monoklonalen Medikamenten: Eine einmalige Verabreichung der mRNA-Formel hielt die Wirkung über 4 Wochen aufrecht und machte teure Injektionen alle 2–4 Wochen überflüssig.

3. Behandlung und Vorbeugung von Herzinsuffizienz

• Antifibrotische mRNA: LNP-mRNA-FAP (fibroblastisches aktives Protein) unterdrückte in Mausmodellen mit Myokardinfarkt die Aktivierung kardialer Fibroblasten und verlangsamte so die Bildung von Narbengewebe.
• mRNA-microRNA (miR-499): mRNA, die miR-499 kodiert, reduzierte die Apoptose von Kardiomyozyten und aktivierte oxidative Phosphorylierungswege, was die Herzkontraktilität und das Überleben der Tiere signifikant verbesserte.

4. Genomische Editierung zur langfristigen Korrektur

• VERVE-101: Hierbei handelt es sich um eine LNP-verpackte CRISPR/Cas-Base (Adenin-Editor) gegen PCSK9 in der Leber. Bei präklinischen Primaten führte eine einzige Infusion zu einer PCSK9-Genbearbeitung von >90 % und einer 70-prozentigen Senkung des LDL-Cholesterins, wobei die Wirkung mindestens sechs Monate anhielt.
• Sicherheit: Es wurden keine signifikanten Off-Target-Mutationen oder systemischen toxischen Reaktionen beobachtet, was auf eine höhere Genauigkeit der Base-Editing-mRNA-Formeln hindeutet.

Technische Feinheiten

• mRNA-Optimierung: Die Verwendung von Pseudouridin und Acetyl-5-Methylcytidin erhöht die Stabilität und verringert die Immunogenität; die Anpassung von 5'-Caps und UTR verbessert die Translation.
• Träger: Lipid-Nanopartikel mit einem optimalen Verhältnis von ionischen Lipiden, Phospholipiden und PEG-Lipiden sorgen für eine hohe Transporteffizienz zu Kardiomyozyten oder der Leber.
• Kontrolle der Dosis und des Zeitpunkts der Expression: mRNA-Medikamente erzeugen einen 48–72 Stunden dauernden „Ausbruch“ der Expression, danach sinken die Proteinspiegel schnell, wodurch das Risiko langfristiger Zellveränderungen verringert wird.

Kommentare der Autoren

„Die mRNA-Therapie eröffnet ein völlig neues Maß an Präzision und Flexibilität in der Kardiologie, von der Wiedereröffnung von Blutgefäßen bis zur Bearbeitung von Genen“, sagte Dr. Fanli Peng, leitender Autor der Studie.

„Die größten Herausforderungen bestehen darin, eine nachhaltige und sichere Verabreichung von Wiederholungsdosen sicherzustellen und die Produktion auf GMP-Standards auszuweiten“, fügt Co-Autor Prof. Yun Zhang hinzu.

Aussichten für die klinische Translation

• Klinische Studien: Phase I/II-Studien sind bereits für mRNA-VEGF-A bei refraktärer Herzinsuffizienz und für LNP-mRNA-PCSK9 bei Hypercholesterinämie geplant.
• Kombinationsstrategien: Möglichkeit, die mRNA-Therapie mit herkömmlichen niedermolekularen Arzneimitteln oder Stammzellen zu kombinieren, um synergistische Effekte zu erzielen.
• Personalisierte Medizin: Schnelle Anpassung von mRNA-Codierungssequenzen an individuelle genetische Profile von Patienten.

Die MRNA-Plattform verspricht, ein universeller „Konstruktor“ in der Kardiologie zu werden, der es ermöglicht, mit denselben Basistechnologien ein breites Spektrum an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu lösen – von der Angiogenese bis zur regulierten Genombearbeitung.