Bedeutung der Rhythmik des Immunsystems für das Tumorwachstum

Durch die Untersuchung von Veränderungen des Immunsystems von Tumoren im Tagesverlauf zeigen Wissenschaftler der Universität Genf und der Ludwig-Maximilians-Universität München deren Einfluss auf die Diagnose und Behandlung von Patienten.

Die vielversprechendsten derzeit verfügbaren Anti-Tumor-Behandlungen sind Immuntherapien, die das Immunsystem von Patienten im Kampf gegen Krebs stärken sollen. Trotz der teilweise hohen Wirksamkeit dieser Methoden ist ihr Erfolg manchmal jedoch enttäuschend. Wie lässt sich diese Variabilität erklären?

In früheren Studien fand ein Team der Universität Genf (UNIGE) und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) heraus, dass die Rhythmik des Immunsystems für das Tumorwachstum wichtig ist. Dieselben Wissenschaftler zeigten nun, dass das Immunprofil von Tumoren je nach Tageszeit der Biopsie signifikant variiert.

Diese vorübergehenden Veränderungen können zu Fehldiagnosen und Fehlbehandlungen führen. Darüber hinaus könnten sich einige bisher ignorierte therapeutische Ziele als Schlüssel zur Bekämpfung der Krankheit erweisen. Die in der Fachzeitschrift Cell veröffentlichten Ergebnisse könnten erhebliche Auswirkungen auf die klinische Versorgung und die Arzneimittelforschung haben.

Im Jahr 2022 beobachtete ein Forschungsteam unter der Leitung von Christoph Scheiermann, Professor am Institut für Pathologie und Immunologie und am Zentrum für Entzündungsforschung der Medizinischen Fakultät der UNIGE und der Universität München, ein unerwartetes Phänomen: Wachstum und Schwere von Tumoren hingen mit dem zirkadianen Rhythmus der Immunzellen zusammen. „Um diese Ergebnisse jedoch im klinischen Kontext anwenden zu können, mussten wir ihre Details in einem realitätsnahen Modell verstehen“, sagt Scheiermann.

Dazu injizierten die Wissenschaftler einer Gruppe von Mäusen Melanomzellen und entnahmen die entstandenen Tumore zwei Wochen später zu verschiedenen Tageszeiten. Abhängig von der Tageszeit und damit der Immunaktivierung der Tiere variierten Anzahl, Art und Eigenschaften der Immunzellen deutlich. Dies könnte wichtige Auswirkungen auf die klinische Anwendung haben.

Quelle: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

„Im Krankenhaus wird den Patienten eine Biopsie unterzogen, um den Tumor und seine Immuneigenschaften zu identifizieren“, erklärt Scheierman. „Die Behandlung, insbesondere die Immuntherapie, wird dann auf Grundlage dieser Untersuchung festgelegt. Je nach Zeitpunkt der Biopsie kann die Anzahl der infiltrierten Immunzellen sehr hoch sein – und der Tumor wird als ‚heiß‘ eingestuft – oder sehr niedrig („kalt“), obwohl es sich um denselben Tumor handelt. Eine Biopsie zum falschen Zeitpunkt kann zu einer Fehldiagnose führen.“

Ein Blick auf den Zeitpunkt von Immuntherapien

Um der klinischen Realität so nahe wie möglich zu kommen, wendeten die Wissenschaftler bei ihren Mäusegruppen zwei zugelassene und weit verbreitete Behandlungen an: CAR-T-Zellen (die speziell dafür entwickelt wurden, tumorspezifische Proteine zu erkennen und anzugreifen) und Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die die natürlichen Bremsen des Immunsystems unterdrücken, um seine Aktivierung gegen Tumore zu verstärken.

„Zum falschen Zeitpunkt verabreicht, zeigten diese Behandlungen keine Wirkung. Zum richtigen Zeitpunkt hingegen konnte die Tumorlast deutlich reduziert werden“, erklärt Scheierman. „Die Anzahl der im Tumor vorhandenen oder fehlenden Immunzellen spielt dabei eine Rolle, ebenso wie ihre Eigenschaften und ihr Verhalten.“

Je nach Modulation der molekularen Elemente, die zur Herstellung dieser Behandlungen verwendet werden, ist der Zeitpunkt ihrer Anwendung entscheidend. Zum richtigen Zeitpunkt werden die zu zerstörenden Zellen sofort erkannt. Zum falschen Zeitpunkt werden die Zielmoleküle in geringerem Maße exprimiert und das Medikament zeigt keine Wirkung.

Anpassung von Zeitplänen und Behandlungsmethoden

Diese Studien an Mäusen werden durch Analysen der Überlebensraten von Patienten nach Immuntherapien unterstützt. Eine morgendliche Behandlung – zum Höhepunkt der Immunaktivierung beim Menschen – ist systematisch mit besseren Überlebensraten verbunden. Geplant sind Studien, um die Auswirkungen einer Änderung des Screening- und Behandlungszeitpunkts auf die Patienten zu untersuchen. Weitere Projekte werden potenzielle Wirkstoffziele erforschen, die bisher unterschätzt wurden.

Darüber hinaus haben diese Erkenntnisse über Immunrhythmen noch weitreichendere Auswirkungen: zum einen im Hinblick auf die personalisierte Medizin, um therapeutische Ansätze an die zeitlichen Profile der Patienten anzupassen (10-20 % der Menschen haben einen biologischen Rhythmus, der nicht mit dem der Allgemeinbevölkerung übereinstimmt), und zum anderen im Zusammenhang mit anderen Pathologien, insbesondere Autoimmunerkrankungen.