ARID1A-Genmutation macht Tumore empfindlich gegenüber Immuntherapie

Die Immuntherapie hat die Krebsbehandlung in den letzten Jahren revolutioniert. Anstatt Tumore direkt anzugreifen, lenkt die Immuntherapie das Immunsystem der Patienten, Tumore effektiver anzugreifen. Dies ist besonders wirksam bei einigen schwer zu behandelnden Krebsarten. Allerdings sprechen weniger als die Hälfte aller Krebspatienten auf die aktuellen Immuntherapien an. Daher besteht dringender Bedarf an der Identifizierung von Biomarkern, die vorhersagen können, welche Patienten am wahrscheinlichsten von der Behandlung profitieren.

Vor kurzem stellten Wissenschaftler fest, dass Patienten, deren Tumore eine ARID1A-Genmutation aufweisen, eher positiv auf eine Immuncheckpoint-Blockade reagieren, eine Art von Immuntherapie, die funktioniert. Aktivierung der krebsbekämpfenden Immunzellen.

Da die ARID1A-Genmutation bei vielen Krebsarten vorkommt, darunter Endometrium-, Eierstock-, Dickdarm-, Magen-, Leber- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, fragten sich die Forscher des Salk Institute, wie sie zur Behandlungsempfindlichkeit beitragen könnte und wie Kliniker diese Informationen nutzen könnten, um die Krebsbehandlung für jeden Patienten individuell zu gestalten.

Ihre neue Studie, die im Journal Cell veröffentlicht wurde, zeigt, dass die ARID1A-Mutation Tumore empfindlich für Immuntherapie macht, indem sie krebsbekämpfende Immunzellen durch eine Immunreaktion zum Tumor rekrutiert, die einer antiviralen ähnelt.

Die Forscher schlagen vor, dass diese Mutation und die antivirale Immunreaktion als Biomarker verwendet werden könnten, um Patienten besser für bestimmte Immuntherapien wie die Immun-Checkpoint-Blockade auszuwählen. Diese Ergebnisse fördern auch die Entwicklung von Medikamenten, die auf ARID1A und die damit verbundenen Proteine abzielen, um andere Tumore empfindlicher für eine Immuntherapie zu machen.

„Dies könnte das Ergebnis der Krebsbehandlung für Patienten wirklich verändern“, sagt Associate Professor Diana Hargreaves, leitende Autorin der Studie. „Patienten mit der ARID1A-Mutation haben bereits eine Immunreaktion, also müssen wir diese Reaktion nur mit einer Immun-Checkpoint-Blockade verstärken, um ihnen zu helfen, ihre Tumore von innen heraus zu zerstören.“

Obwohl bekannt war, dass Menschen mit ARID1A-Mutationen gut auf eine Immun-Checkpoint-Blockade reagieren, blieb die genaue Beziehung zwischen beiden unklar. Um den Mechanismus dieses Prozesses zu klären, verwendeten Wissenschaftler des Salk Institute Mausmodelle von Melanomen und Dickdarmkrebs mit einer ARID1A-Mutation und funktionellem ARID1A.

Quelle: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Das Team beobachtete eine starke Immunreaktion in allen Modellen mit der ARID1A-Mutation, jedoch nicht in denen, in denen ARID1A funktionsfähig war, was die Idee unterstützt, dass die ARID1A-Mutation tatsächlich diese Reaktion auslöst. Aber wie funktioniert sie auf molekularer Ebene?

„Wir haben festgestellt, dass ARID1A eine wichtige Rolle im Zellkern spielt, indem es die korrekte Organisation der DNA aufrechterhält“, sagt Matthew Maxwell, Erstautor der Studie und Doktorand im Hargreaves-Labor. „Ohne funktionsfähiges ARID1A kann freie DNA herausgeschnitten und ins Zytosol freigesetzt werden, was die gewünschte antivirale Immunreaktion aktiviert, die durch eine Blockade von Immun-Checkpoints verstärkt werden kann.“

Das ARID1A-Gen kodiert ein Protein, das hilft, die Form unserer DNA zu regulieren und die Genomstabilität aufrechtzuerhalten. Wenn ARID1A mutiert, wird in Krebszellen eine Kette von Ereignissen ausgelöst, die einer Rube-Goldberg-Maschine ähnelt.

Zunächst führt das Fehlen von funktionsfähigem ARID1A zur Freisetzung von DNA ins Zytosol. Die zytosolische DNA aktiviert dann ein antivirales Alarmsystem, den cGAS-STING-Signalweg, da unsere Zellen darauf eingestellt sind, jede DNA im Zytosol als fremd zu markieren, um sich vor Virusinfektionen zu schützen. Schließlich rekrutiert der cGAS-STING-Signalweg das Immunsystem, um T-Zellen zum Tumor zu rekrutieren und sie zu spezialisierten Krebskiller-T-Zellen zu aktivieren.

Bei jedem Schritt, abhängig vom vorherigen, führt diese Kette von Ereignissen – ARID1A-Mutation, DNA-Entkommen, cGAS-STING-Alarm, T-Zell-Rekrutierung – zu einer Zunahme der Anzahl krebsbekämpfender T-Zellen im Tumor. Eine Immun-Checkpoint-Blockade kann dann eingesetzt werden, um sicherzustellen, dass diese T-Zellen aktiviert bleiben, was ihre Fähigkeit zur Bekämpfung des Krebses verbessert.

„Unsere Ergebnisse liefern einen neuen molekularen Mechanismus, durch den die ARID1A-Mutation zur Antitumor-Immunreaktion beitragen kann“, sagt Hargreaves. „Das Spannendste an diesen Ergebnissen ist ihr translationales Potenzial. Wir können ARID1A-Mutationen verwenden, um Patienten für eine Immuncheckpoint-Blockade auszuwählen, und wir sehen jetzt einen Mechanismus, durch den Medikamente, die ARID1A oder seinen Proteinkomplex hemmen, verwendet werden könnten, um die Immuntherapie bei anderen Patienten weiter zu verbessern.“

Indem die Forscher den Mechanismus beschreiben, durch den die Immuncheckpoint-Blockade bei Krebserkrankungen mit einer ARID1A-Mutation wirksamer ist, liefern sie Klinikern eine Begründung, warum diese Immuntherapie bei Patienten mit einer ARID1A-Mutation Vorrang haben sollte. Diese Ergebnisse stellen einen wichtigen Schritt zur Personalisierung der Krebsbehandlung dar und inspirieren die Entwicklung neuer Therapien zur Hemmung von ARID1A und seines Proteinkomplexes.

Das Team des Salk Institute hofft, dass seine Erkenntnisse in Zukunft die Ergebnisse für Patienten mit verschiedenen Krebsarten, die mit ARID1A-Mutationen in Zusammenhang stehen, verbessern werden, und beabsichtigt, diese klinische Umsetzung in Zusammenarbeit mit der University of California, San Diego, zu erforschen.