Aktivierung der angeborenen Immunität: ein wichtiger Teil des Mechanismus identifiziert
Zuletzt überprüft: 14.06.2024
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LMU-Forscher haben das komplexe Zusammenspiel verschiedener Enzyme rund um den angeborenen Immunrezeptor Toll-like Rezeptor 7 (TLR7) entschlüsselt, der eine wichtige Rolle beim Schutz unseres Körpers vor Viren spielt.
Der Toll-like Rezeptor 7 (TLR7), der sich auf den dendritischen Zellen unseres Immunsystems befindet, spielt eine entscheidende Rolle bei unserer natürlichen Abwehr gegen Viren. TLR7 erkennt einzelsträngige virale und andere fremde RNA und aktiviert die Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Eine Fehlfunktion dieses Rezeptors spielt auch bei Autoimmunerkrankungen eine Schlüsselrolle, weshalb das Verständnis und im Idealfall die Modulation des Mechanismus der TLR7-Aktivierung umso wichtiger sind.
Forscher um Professor Veit Hornung und Marlin Berouti vom Zentrum für Genetik München und der Abteilung Biochemie der LMU konnten den komplexen Aktivierungsmechanismus genauer entschlüsseln. Aus früheren Studien war bekannt, dass komplexe RNA-Moleküle zerschnitten werden müssen, damit der Rezeptor sie erkennt.
Mithilfe verschiedener Technologien von der Zellbiologie bis zur Kryo-Elektronenmikroskopie haben LMU-Forscher nun herausgefunden, wie einzelsträngige Fremd-RNA verarbeitet wird, um TLR7 zu erkennen. Ihre Arbeit wurde im Immunity-Magazin veröffentlicht.
Zahlreiche Enzyme sind an der Erkennung von Fremd-RNA beteiligt
Im Laufe der Evolution hat sich das Immunsystem darauf spezialisiert, Krankheitserreger anhand ihres genetischen Materials zu erkennen. So wird beispielsweise der angeborene Immunrezeptor TLR7 durch virale RNA stimuliert. Wir können uns virale RNA als lange Molekülstränge vorstellen, die zu groß sind, um als Liganden für TLR7 erkannt zu werden. Hier kommen Nukleasen zu Hilfe – molekulare Schneidewerkzeuge, die den „RNA-Strang“ in kleine Stücke schneiden.
Endonukleasen zerschneiden RNA-Moleküle wie eine Schere in der Mitte, während Exonukleasen den Strang von einem Ende zum anderen durchschneiden. Dabei entstehen unterschiedliche RNA-Stücke, die nun an zwei unterschiedliche Taschen des TLR7-Rezeptors binden können. Erst wenn beide Rezeptor-Bindungstaschen von diesen RNA-Stücken besetzt sind, wird eine Signalkaskade ausgelöst, die die Zelle aktiviert und in einen Alarmzustand versetzt.
Grafische Darstellung. Quelle: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010
Forscher haben herausgefunden, dass die RNA-Erkennung durch TLR7 die Aktivität der Endonuklease RNase T2 erfordert, die in Verbindung mit den Exonukleasen PLD3 und PLD4 (Phospholipase D3 und D4) wirkt. „Obwohl bekannt war, dass diese Enzyme RNA abbauen können“, sagt Hornung, „haben wir nun gezeigt, dass sie interagieren und dadurch TLR7 aktivieren.“
Ausgleich des Immunsystems
Die Forscher entdeckten außerdem, dass PLD-Exonukleasen in Immunzellen eine doppelte Rolle spielen. Im Fall von TLR7 wirken sie entzündungsfördernd, während sie im Fall eines anderen TLR-Rezeptors, TLR9, entzündungshemmend wirken. „Diese Doppelrolle der PLD-Exonukleasen lässt auf ein fein abgestimmtes Gleichgewicht zur Kontrolle angemessener Immunreaktionen schließen“, erklärt Berouti.
„Die gleichzeitige Stimulation und Hemmung von Entzündungen durch diese Enzyme könnte als wichtiger Schutzmechanismus dienen, um Funktionsstörungen im System vorzubeugen.“ Welche Rolle andere Enzyme in diesem Signalweg spielen und ob die beteiligten Moleküle als Therapieziele geeignet sind, wird Gegenstand weiterer Forschung sein.