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Immunologische Untersuchungen bei Fehlgeburten in der Schwangerschaft

 
, Medizinischer Redakteur
Zuletzt überprüft: 04.07.2025
 
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Indikationen für eine immunologische Untersuchung: habituelle Fehlgeburt unbekannter Genese; Anembryonie in der Vorgeschichte; frühere Schwangerschaft mit intrauteriner Wachstumsverzögerung; intrauteriner Fruchttod in jedem Stadium der Schwangerschaft; Autoimmunerkrankungen und -zustände; arterielle und venöse Thrombosen in der Vorgeschichte; Thrombozytopenie; Misserfolg der In-vitro-Fertilisation (IVF).

Die Behandlung mit Antibiotika und einige physiotherapeutische Verfahren führen zu einer Abnahme der zellulären und humoralen Immunität. Der Zeitraum bis zur Wiederherstellung der Immunitätsindikatoren auf das Ausgangsniveau variiert zwischen 3 und 6 Monaten. Daher müssen vor Beginn der Therapie immunologische Untersuchungen durchgeführt werden.

Wenn alle Immunitätsparameter reduziert sind, muss die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln mit immunmodulatorischen Mitteln kombiniert werden. Eine Schwangerschaft kann erst empfohlen werden, wenn die zellulären und humoralen Immunitätsparameter wiederhergestellt sind, da für den normalen Schwangerschaftsverlauf eine ausreichende Immunantwort des Körpers erforderlich ist.

Immunologische Untersuchungstests für Patientinnen mit wiederholten Fehlgeburten.

  • Immunphänotypisierung

Durch die Immunphänotypisierung von Subpopulationen peripherer Blutlymphozyten können wir Abweichungen von der Norm erkennen und insbesondere den Grad aktivierter Zellen bestimmen, die für die Produktion proinflammatorischer Zytokine und Autoantikörper verantwortlich sind.

  • Bestimmung von Antikörpern.

Es gibt 5 Klassen von Antikörpern:

  1. IgM – treten als erste Reaktion auf eine Antigenstimulation auf und sind wirksam bei der Bindung und Agglutination von Mikroorganismen (Antigenen). Sie haben ein größeres Molekül als andere Immunglobuline und gelangen nicht durch die Plazenta zum Fötus.
  2. IgG-Antikörper treten nach IgM während einer Immunreaktion auf, dringen in extravaskuläre Räume ein und gelangen durch die Plazenta zum Fötus.
  3. IgA - die wichtigsten Antikörper, die in Sekreten im Darm, in der Lunge und im Urin enthalten sind. Ihre Hauptfunktion besteht darin, das Eindringen von Antigenen von der Oberfläche in Gewebe zu verhindern.
  4. IgE – macht normalerweise weniger als 1/10.000 aller Serum-Immunglobuline aus, bei einer Allergie steigt sein Gehalt jedoch um ein Vielfaches, mehr als das 30-fache, und der Gehalt an spezifischem IgE um mehr als das 100-fache.
  5. IgD – wirken auf der Oberfläche von B-Zellen und erfüllen eine regulatorische Funktion.

Zur Beurteilung des Immunstatus ist die Bestimmung von Immunglobulinen dreier Hauptklassen (A, M, G) erforderlich. Ein Anstieg des IgM-Spiegels wird während einer Primärinfektion oder während einer Verschlimmerung einer persistierenden Virusinfektion beobachtet. Ein niedriger IgA-Spiegel ist die Grundlage für die Ablehnung der Anwendung von Immunglobulin während der Behandlung, da anaphylaktische Komplikationen möglich sind. Von größter Bedeutung in der geburtshilflichen Praxis ist die Bestimmung spezifischer Antikörper gegen virale und parasitäre Infektionen.

Das Vorhandensein von IgG-Immunglobulinen, die spezifisch für das Herpes-simplex-Virus, das Cytomegalovirus und Toxoplasma sind, bedeutet, dass der Patient in der Vergangenheit mit diesen Antigenen in Berührung gekommen ist und Immunität besitzt. Bei einer Aktivierung des Herpes-simplex-Virus und/oder des Cytomegalovirus erleidet der Fötus keine schwerwiegenden Schäden. Sind IgG-Antikörper gegen Toxoplasma vorhanden, erleidet der Fötus überhaupt keine Erkrankung.

Das Vorhandensein spezifischer IgM-Antikörper in Abwesenheit von IgG bedeutet, dass eine Primärinfektion vorliegt. Bei Vorhandensein sowohl spezifischer IgM- als auch IgG-Antikörper kommt es meist zu einer Verschlimmerung einer chronischen Virusinfektion. Es ist möglich, dass keine Verschlimmerung auftritt, aber die IgM-Antikörper langfristig persistieren.

Besondere Aufmerksamkeit sollte Patientinnen gewidmet werden, die keine Antikörper gegen Infektionen haben, die den Fötus während der Schwangerschaft schwer schädigen können – HSV, CMV, Toxoplasmose, Röteln. Diese Patientinnen werden als seronegativ bezeichnet. Bei Kontakt mit einem Infektionserreger kommt es zum ersten Mal zur Infektion und dementsprechend zur Bildung von Antikörpern. Zunächst treten IgM-Antikörper auf, es kommt zur sogenannten Konversion, und die Patientin wird von seronegativ zu seropositiv für eine bestimmte Infektion. Wenn die Infektion in diesem Fall fetale Missbildungen verursacht, ist meist ein Schwangerschaftsabbruch statt einer Schwangerschaftsaufrechterhaltung erforderlich, insbesondere wenn die Konversion im ersten Trimester beobachtet wurde.

Daher sollte bei der Bestimmung der Virusbeladung gleichzeitig das Vorhandensein und die Klasse spezifischer Antikörper bestimmt werden.

Die Beurteilung des Interferonstatus scheint ein äußerst wichtiger Aspekt der Untersuchung zu sein.

Interferon-γ ist eine Gruppe von Proteinen, die als Reaktion auf eine Virusinfektion sowie unter dem Einfluss von Lipopolysaccharin usw. produziert werden. Sie werden von Makrophagen (IFN-α), Fibroblasten (IFN-R) und T-Zellen (Th-1-Helferzellen) (IFN-γ) produziert. Interferone stimulieren Zellen zur Sekretion von Proteinen, die die Transkription viraler Boten-RNA blockieren. Interferone sind speziesspezifischer als andere Zytokine.

Ein hoher Serum-Interferonspiegel stört die normale Entwicklung der Plazentation, begrenzt die Trophoblasteninvasion und übt eine direkte toxische Wirkung auf den Embryo aus. Serum-Interferon, die spontane IFN-Reaktion von Leukozyten, die IFN-α-Produktion von Leukozyten während der Induktion durch das Newcastle-Disease-Virus (NDV) und die Produktion von Alpha- und Beta-IFN als Reaktion auf Immunmodulatoren werden bewertet, um die wirksamsten Induktoren für einen bestimmten Patienten auszuwählen (Neovir, Polyoxidonium, Cycloferon, Ridostin, Lorifan, Imunofan, Derinat, Temurit); die IFN-γ-Produktion von Lymphozyten während der Induktion durch Phytohämagglutinin (PHA), Concvalin (ConA), Staphylokokken-Enterotoxin (SEA).

Ein Ungleichgewicht des Interferonsystems liegt bei fast allen Frauen mit habitueller Fehlgeburt vor, insbesondere bei chronischen Virusinfektionen und Autoimmunerkrankungen. Dieses Ungleichgewicht äußert sich in einem starken Anstieg des Seruminterferons oder einem starken Rückgang der Produktion aller Arten von Interferon durch Blutzellen als Reaktion auf verschiedene Induktoren.

  • Die Bestimmung der Konzentrationen proinflammatorischer und regulatorischer Zytokine erfolgt mittels Enzymimmunoassay (Elisa) im Blutserum, Schleim und Zellen des Gebärmutterhalskanals sowie in Überständen in vitro aktivierter Lymphozyten.

Derzeit sind mehr als 30 Zytokine bekannt. Traditionell unterscheidet man aufgrund biologischer Effekte:

  • Interleukine – regulatorische Faktoren der Leukozyten (17 davon wurden untersucht);
  • Interferone – Zytokine mit überwiegend antiviraler Aktivität;
  • Tumornekrosefaktoren mit immunregulatorischen und direkten zytotoxischen Wirkungen;
  • koloniestimulierende Faktoren – hämatopoetische Zytokine;
  • Chemokine;
  • Wachstumsfaktoren.

Zytokine unterscheiden sich in Struktur, biologischer Aktivität und Herkunft, weisen jedoch eine Reihe ähnlicher Merkmale auf, die für diese Klasse bioregulatorischer Moleküle charakteristisch sind.

Die normale Funktion des Zytokinsystems ist gekennzeichnet durch: individuelle Art der Bildung und Aufnahme von Zytokinen; Kaskadenwirkungsmechanismus; Funktionslokalität; Redundanz; Wechselwirkung und Interaktion der Komponenten. Normalerweise gelangen während der primären Immunantwort gebildete Zytokine praktisch nicht in den Blutkreislauf und haben keine systemischen Wirkungen, d. h. ihre Wirkung ist lokal.

Der Nachweis hoher Zytokinspiegel im peripheren Blut weist immer auf eine Verletzung des Prinzips der lokalen Funktion des Zytokinnetzwerks hin, die bei intensiven, langwierigen entzündlichen Autoimmunerkrankungen beobachtet wird, die mit einer allgemeinen Aktivierung der Zellen des Immunsystems einhergehen.

Die Redundanz des Zytokinsystems manifestiert sich darin, dass jeder Zelltyp des Immunsystems mehrere Zytokine produzieren kann und jeder Zytokintyp von verschiedenen Zellen sezerniert werden kann. Darüber hinaus zeichnen sich alle Zytokine durch Polyfunktionalität mit stark überlappenden Effekten aus. So wird die Manifestation allgemeiner und lokaler Entzündungszeichen durch eine Reihe von Zytokinen verursacht: IL-1, IL-6, IL-8, TNFa, koloniestimulierende Faktoren.

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15 und TNFα sind an der Proliferation von T-Lymphozyten beteiligt. Diese Duplikation gewährleistet die Zuverlässigkeit der Zytokinkaskade. Unter dem Einfluss spezifischer Antigene differenzieren sich T-Helfer in zwei Subpopulationen: Th1 und Th2, die sich in den Antigenen des Haupthistokompatibilitätskomplexes und den produzierten Zytokinen unterscheiden. Th1 sezerniert hauptsächlich proinflammatorische Zytokine und Th2 - regulatorische, die hauptsächlich humorale Reaktionen der Hämatopoese und Angiogenese verursachen.

Der allgemeine Charakter der Zytokinfreisetzung manifestiert sich in einer Reihe systemischer Effekte. Es ist bekannt, dass die Mortalität bei septischem Schock weniger durch die Wirkung des Endotoxins als vielmehr durch den erhöhten Spiegel proinflammatorischer Zytokine bestimmt wird, der als Reaktion auf seine Einführung entsteht.

Die wichtigsten Antagonisten proinflammatorischer Zytokine sind regulatorische Zytokine – IL-4 und IL-10.

Somit stellt das Zytokinsystem trotz seiner Vielfalt ein einheitliches und integrales Netzwerk dar, dessen Störungen zu einem Zusammenbruch der Selbstregulation, einer Richtungsänderung der Immunantwort führen können, was in den frühen Stadien der Embryonalentwicklung besondere Bedeutung erlangt.

Daher ist es äußerst wichtig, dass alle Zytokinparameter am Vorabend der Schwangerschaft im Normbereich liegen. Der normale Schwangerschaftsverlauf wird maßgeblich durch das Verhältnis immunmodulatorischer und immunsuppressiver Effekte im Endometrium, Trophoblasten und anschließend in der Plazenta bestimmt, an deren Regulation die Komponenten des Zytokinsystems direkt beteiligt sind.

  • Untersuchung von Autoantikörpern.

Autoimmunität ist ein Spiegelbild der Toleranz und weist auf einen Verlust der Toleranz des Körpers hin, auf eine Immunität gegen seine eigenen Antigene. Normalerweise hemmt das Immunsystem die Autoreaktivität der Lymphozyten mithilfe regulärer Mechanismen. Ihre Störung kann zu einer Autoimmunerkrankung führen. In der Literatur werden viele Varianten der Entwicklung von Autoimmunität beschrieben. Es wird angenommen, dass eine intrazelluläre Virusinfektion die antigene Natur „seiner“ Zelle verändert, wodurch Antikörper gegen „seine“ Zelle entstehen können. Es ist möglich, dass Mikroorganismen gemeinsame Antigene mit dem menschlichen Körper haben, wodurch es zu einer unzureichenden Eliminierung aller autoreaktiven B-Lymphozyten und zur Entstehung von Autoantikörpern kommt. Es wird das Vorhandensein genetischer Einflüsse auf der Ebene der B-Lymphozyten, T-Zell-Subpopulationen, Makrophagen, Zielgewebe und Hormone angenommen.

Autoimmunerkrankungen treten bei Frauen häufiger und schwerer auf. In den letzten Jahren richtete sich die Aufmerksamkeit von Wissenschaftlern weltweit auf Autoimmunprozesse im menschlichen Körper, insbesondere in der Geburtshilfe. Es wurde viel geforscht, um die Bedeutung dieser Erkrankungen, auch in der Geburtshilfe, zu verstehen.

Die für die geburtshilfliche Praxis bedeutendste Autoimmunerkrankung ist das Antiphospholipid-Syndrom. Die Inzidenz des Antiphospholipid-Syndroms bei Patientinnen mit habitueller Fehlgeburt beträgt 27-42 %.

Das Lupus-Antikoagulans wird hämostasiologisch bestimmt. Es ist in der geburtshilflichen Praxis von großer Bedeutung. Es wird angenommen, dass der Nachweis von Lupus-Antikoagulans im Blut eine qualitative Manifestation der Wirkung bestimmter Autoantikörper gegen Phospholipide (Cardiolipin, Phosphatidylethanol, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinasitol, Phosphatidylsäure) auf den Zustand der Hämostase ist.

Die Risikogruppe für das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen Phospholipide ist die folgende Kategorie von Patienten, deren Krankengeschichte Folgendes umfasst: habituelle Fehlgeburt unbekannter Genese, intrauteriner Fruchttod im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester, arterielle und venöse Thrombose, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Thrombozytopenie unbekannter Genese, falsch-positive Reaktionen auf Syphilis, frühe Toxikose in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft, intrauterine Wachstumsverzögerung, Autoimmunerkrankungen.

Anticardiolipin-Antikörper, Antikörper gegen andere Phospholipide, Phosphoethanolamin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin und Phosphatidylsäure werden durch den Elisa-Enzymimmunoassay bestimmt.

Forscher gehen davon aus, dass derselbe Pool von Immunsystemzellen nicht nur Antikörper gegen Phospholipide, sondern auch andere Antikörper produziert: Anti-DNA-Antikörper, Antinukleäre Antikörper, Schilddrüsen-Antikörper und Spermien-Antikörper. Man geht davon aus, dass diese Antikörper für bis zu 22 % der habituellen Fehlgeburten der Immungenese und etwa 50 % der Unfruchtbarkeit unklarer Genese und IVF-Misserfolge verantwortlich sind.

Diese Antikörper können sich sowohl gegen doppelte als auch einfache DNA-Moleküle sowie gegen Polynukleotide und Histone richten. Sie werden am häufigsten bei Autoimmunerkrankungen nachgewiesen, es können jedoch auch Antikörper ohne Manifestation einer Autoimmunerkrankung vorhanden sein. Andere Forscher teilen diese Ansicht nicht. Ihren Untersuchungen zufolge sind diese Autoantikörper unspezifisch, oft vorübergehend und es gibt keine wissenschaftlichen Daten, die ihren Wirkungsmechanismus bei habituellen Fehlgeburten erklären. Untersuchungen zufolge sollte man diese Antikörper im Auge behalten, da sie Marker für Autoimmunerkrankungen sein können und obwohl es noch keine wissenschaftliche Erklärung für ihren Wirkungsmechanismus gibt, verläuft eine Schwangerschaft immer mit Komplikationen in Form von Plazentainsuffizienz und intrauteriner Wachstumsverzögerung.

In den letzten Jahren wurden Studien zur Bedeutung von Antikörpern gegen Hormone durchgeführt. Ein Pool von Zellen produziert CD19+5+-Antikörper. Die Aktivierung dieser Zellen führt zur Bildung von Autoantikörpern gegen Hormone, die für den normalen Schwangerschaftsverlauf unerlässlich sind: Estradiol, Progesteron, humanes Choriongonadotropin, Schilddrüsenhormone und Wachstumshormon.

Bei einem Überschuss an CD19+5+ aufgrund von Autoantikörpern gegen Hormone werden verschiedene klinische Manifestationen dieses Syndroms beobachtet: Lutealphasenmangel, unzureichende Reaktion auf die Ovulationsstimulation, „resistentes Ovarialsyndrom“, vorzeitige „Alterung“ der Eierstöcke und vorzeitige Menopause. Beim Auftreten von Autoantikörpern führt die Wirkung von aktiviertem CD19+5+ zu frühen Implantationsstörungen, Nekrose und Entzündung in der Dezidua, Störung der Fibrinoidbildung und übermäßiger Fibrinablagerung. Während der IVF kommt es bei diesen Patientinnen zu einer langsamen Teilung und Fragmentierung der Embryonen, einem langsamen Anstieg des humanen Choriongonadotropins während der Schwangerschaft, Schädigungen des Dottersacks und subchorialen Hämatomen.

In unserer Klinik können wir ausschließlich Antikörper gegen humanes Choriongonadotropin bestimmen und legen bei habituellen Fehlgeburten großen Wert auf diesen Aspekt.

Derselbe Zellpool produziert Autoantikörper gegen Neurotransmitter wie Serotonin, Endorphine und Enkephaline. In Gegenwart dieser Antikörper kommt es zu einer Stimulationsresistenz der Eierstöcke, einer verminderten Durchblutung der Gebärmutter, einer Ausdünnung der Gebärmutterschleimhaut, häufigen Depressionen, Fibromyalgie, Schlafstörungen, einschließlich Nachtschweiß, Panikattacken usw.

Leider sind viele Methoden zum Nachweis von Autoantikörpern nicht standardisiert und erfordern eine Klärung des Wirkmechanismus. Praktiker müssen über die Existenz dieser Forschungsrichtung bei Fehlgeburten unklarer Genese Bescheid wissen, sich an spezialisierte Labore und Abteilungen wenden und dieses Problem nicht durch die Verschreibung von No-Shpa und Progesteron lösen.

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