Genetische Ursachen für Fehlgeburten

Im Zusammenhang mit dem Einsatz genetischer Forschungsmethoden haben sich bedeutende Möglichkeiten ergeben, die Vorstellungen über die Entstehung von Spontanaborten zu erweitern. Gametenverluste beginnen mit dem Eisprung. Laut Weathersbee PS (1980) können 10–15 % der befruchteten Eizellen nicht implantiert werden. Laut Wilcox et al. (1988) liegen die präklinischen Schwangerschaftsverluste bei 22 %. Diese Daten legen nahe, dass präklinische Verluste eine Art Instrument der natürlichen Selektion darstellen, ebenso wie sporadische frühe Schwangerschaftsverluste. Zahlreiche Studien haben eine hohe Häufigkeit von Chromosomenanomalien beim Fötus bei Spontanaborten festgestellt. Es wird angenommen, dass Chromosomenanomalien die Hauptursache für diese Pathologie sind.

Laut Boue J. et al. (1975) wurden bei zytogenetischen Tests bei 50-65 % der Abtreibungen Chromosomenanomalien festgestellt. Laut French F. und Bierman J. (1972) enden 227 von 1000 ab der 5. Woche registrierten Schwangerschaften bis zur 28. Woche mit einem Spontanabort, und je kürzer die Schwangerschaftsdauer, desto häufiger die Fehlgeburten. Chromosomenanomalien wurden bei 30,5 % der Abtreibungen festgestellt, davon 49,8 % mit Trisomien, am häufigsten mit Trisomien des Chromosoms 16, 23,7 % mit X-Monosomien und 17,4 % mit Polyploidie. Man geht davon aus, dass auch Trisomien anderer Chromosomen häufig sind, aber diese führen in sehr frühen Entwicklungsstadien häufiger zum Tod als klinische und werden in Studien nicht berücksichtigt. Der Phänotyp von Abtreibungen ist sehr variabel – von Anembryonie oder „leerem Fruchtsack“ bis hin zum intrauterinen Fruchttod.

Die gesamten reproduktiven Verluste beim Menschen betragen etwa 50 % der Anzahl der Empfängnisse, wobei Chromosomen- und Genmutationen bei der Entstehung der Verluste eine dominierende Rolle spielen.

Bei einer hohen anfänglichen Bildung chromosomal abnormaler Embryonen kommt es zu einer natürlichen Selektion, die darauf abzielt, Träger chromosomaler Mutationen zu eliminieren. Beim Menschen werden mehr als 95 % der Mutationen in der Gebärmutter eliminiert, und nur ein kleiner Teil der Embryonen und Föten mit Chromosomenaberrationen überlebt die Perinatalperiode.

Mehrere prospektive Studien an großen Populationen haben bei einem von 200 Neugeborenen Chromosomenanomalien festgestellt. Bei genauerer Untersuchung ist diese Zahl sogar noch höher, und nur bei einem von drei Neugeborenen werden diese Anomalien bei der klinischen Untersuchung festgestellt.

Die Chromosomenpathologie des Menschen hängt nicht nur von der Intensität des Mutationsprozesses ab, sondern auch von der Effektivität der Selektion. Mit zunehmendem Alter lässt die Selektion nach, sodass bei älteren Eltern Entwicklungsanomalien häufiger auftreten.

In den meisten Fällen tritt eine Chromosomenpathologie als Folge einer Neumutation in den Keimzellen von Eltern mit normalem Chromosomensatz, als Folge einer meiotischen Störung oder in Keimbahnzellen als Folge einer mitotischen Störung auf.

Die tödliche Wirkung einer Mutation, die nach der Implantation auftritt, führt zum Stopp der Embryonalentwicklung und damit zu einer Fehlgeburt.

Etwa 30 % der Zygoten sterben aufgrund der tödlichen Wirkung der Mutation. Meiotische Störungen können durch viele Faktoren verursacht werden, die den fetalen Karyotyp beeinflussen: Infektionen, Strahlung, chemische Gefahren, Medikamente, hormonelles Ungleichgewicht, Alterung der Gameten, Defekte in Genen, die Meiose und Mitose steuern usw.

Bei chromosomalen Ursachen für habituelle Fehlgeburten werden häufiger als bei sporadischen spontanen Unterbrechungen solche Formen von Chromosomenumlagerungen festgestellt, die nicht von neuem entstehen, sondern von den Eltern vererbt werden, also durch genetische Störungen bedingt sein können.

Bei Frauen mit habitueller Fehlgeburt treten signifikante strukturelle Karyotypanomalien zehnmal häufiger auf als in der Bevölkerung und machen 2,4 % aus.

Die häufigsten Chromosomenanomalien sind Trisomie, Monosomie, Triploidie und Tetraploidie. Triploidie und Tetraploidie (Polyploidie) werden meist durch die Befruchtung mit zwei oder mehr Spermien oder durch eine Störung der Polkörperausstoßung während der Meiose verursacht. Der Embryo besitzt einen zusätzlichen haploiden Chromosomensatz (69 XXY, 69 XYY usw.). Polyploidie ist eine schwere Pathologie, die meist mit einem Schwangerschaftsabbruch endet.

Trisomie oder Monosomie ist eine Folge der Nichtdisjunktion von Chromosomen während der Gametogenese. Bei Monosomie 45 X0 enden 98 % der Schwangerschaften mit einer Fehlgeburt und nur 2 % mit der Geburt und der Entwicklung des Turner-Syndroms beim Kind. Diese Anomalie ist für den menschlichen Embryo fast immer tödlich, und das Überleben ist mit Mosaizismus verbunden.

Die häufigste zytogenetische Ursache für wiederholte Abtreibungen ist die reziproke Translokation von Chromosomensegmenten. Träger von aberranten Chromosomen (Heterozygoten für Translokation, Inversion, Mosaik) sind phänotypisch normal, weisen jedoch eine verminderte Fortpflanzungsfähigkeit auf. Die häufigste Art der Chromosomenaberration ist die Translokation – strukturelle Veränderungen in Chromosomen, bei denen ein Chromosomensegment an einer anderen Stelle desselben Chromosoms eingefügt oder auf ein anderes Chromosom übertragen wird oder ein Austausch von Segmenten zwischen homologen oder nicht-homologen Chromosomen stattfindet (balancierte Translokation). Die Häufigkeit der Translokation bei Ehepartnern mit Fehlgeburten beträgt 2-10 %, d. h. deutlich höher als in der Bevölkerung – 0,2 %.

Balancierte Translokationen können von phänotypisch normalen Trägern von Generation zu Generation weitergegeben werden und zum Auftreten von Fehlgeburten, Unfruchtbarkeit oder der Geburt von Kindern mit Entwicklungsstörungen beitragen.

Bei 2 spontanen Fehlgeburten in der Anamnese kommt es bei 7 % der verheirateten Paare zu chromosomalen, strukturellen Veränderungen. Am häufigsten ist die reziproke Translokation – wenn ein Abschnitt eines Chromosoms mit einem Abschnitt eines nicht homologen Chromosoms den Platz tauscht. Als Folge der Meiose kann es zu einer unausgewogenen Chromosomenzahl im Gameten kommen (Duplikation oder Mangel). Infolge dieses Ungleichgewichts kommt es entweder zu einer Fehlgeburt oder zur Geburt eines Fötus mit Entwicklungsanomalien. Das Risiko eines Schwangerschaftsverlusts hängt von der Spezifität des Chromosoms, der Größe der Translokationsstelle, dem Geschlecht der Eltern mit der Translokation usw. ab. Laut Gardner R. et al. (1996) beträgt die Wahrscheinlichkeit einer Fehlgeburt bei einer nachfolgenden Schwangerschaft 25-50 %, wenn bei einem der Elternteile ein solches Ungleichgewicht vorliegt.

Die Hauptursache für habituelle Abtreibungen ist die reziproke Translokation, deren Erkennung eine Analyse der Chromosomensegmente erfordert. Bei der Untersuchung von 819 Familienmitgliedern mit habituellen Abtreibungen wurden 83 Chromosomenanomalien festgestellt, von denen die häufigsten Robertson-Translokationen (23), reziproke Translokationen (27), perizentrische Inversionen (3) und Mosaik-Geschlechtschromosomen (10) waren.

Neben Translokationen kommt bei verheirateten Paaren eine weitere Art von Chromosomenanomalien vor: Inversionen. Eine Inversion ist eine intrachromosomale Strukturveränderung, die mit einer 180°-Umkehrung eines Chromosoms oder Chromotidsegments einhergeht. Die häufigste Inversion betrifft das 9. Chromosom. Es gibt keine allgemein anerkannte Meinung über die Bedeutung von Inversionen bei Schwangerschaftsabbrüchen. Einige Forscher halten sie für eine normale Variante.

Bei verheirateten Paaren mit Erkrankungen des Fortpflanzungssystems werden Störungen wie „Mosaikismus“ oder „geringfügige“ Veränderungen der Chromosomenmorphologie oder sogar „Chromosomenvarianten“ festgestellt. Gegenwärtig werden sie durch das Konzept des „Polymorphismus“ vereint. Karetnikova NA (1980) zeigte, dass bei Ehepartnern mit habituellen Fehlgeburten die Häufigkeit von Chromosomenvarianten durchschnittlich 21,7 % beträgt, d. h. deutlich höher als in der Bevölkerung. Es ist nicht notwendig, dass Karyotypanomalien immer grobe Verletzungen beinhalten. Das Vorhandensein von C-Varianten von Heterochromatin, kurzen Armen akrozentrischer Chromosomen, sekundären Einschnürungen auf den Chromosomen 1, 9, 16, Satellitenregionen von S und Satellitensträngen h akrozentrischer Chromosomen sowie die Größe des Y-Chromosoms bei den Eltern tragen zu einem erhöhten Risiko von Chromosomenumlagerungen bei, wodurch die Häufigkeit von Fortpflanzungsstörungen und Entwicklungsanomalien zunimmt.

Es besteht kein Konsens über die Bedeutung des Chromosomenpolymorphismus bei Reproduktionsverlusten, aber eine genauere Untersuchung von Personen mit „Chromosomenvarianten“ zeigte, dass die Häufigkeit von Fehlgeburten, Totgeburten und der Geburt von Kindern mit Entwicklungsanomalien deutlich höher ist als in der Bevölkerung. Wie unsere Studien gezeigt haben, gibt es besonders viele Ehepartner mit „Karyotypvarianten“ bei Fehlgeburten in der Frühschwangerschaft.

Bei der Übertragung von phänotypisch normalen, genetisch ausgeglichenen Trägern treten Chromosomenvarianten relativ selten auf, führen aber zwangsläufig zur Bildung von Chromosomenumlagerungen in der Gametogenese, was zu einem genetischen Ungleichgewicht im Embryo und einem erhöhten Risiko für abnormale Nachkommen führt. Geringfügige Chromosomenvarianten sollten als Chromosomenbelastung betrachtet werden, die für Fehlgeburten verantwortlich sein kann.

Offenbar wird es mit der Entschlüsselung des menschlichen Genoms möglich sein, die Bedeutung solcher geringfügiger Formen von Karyotypstörungen für den Menschen zu erkennen.

Wenn die Ehepartner mehr als zwei Fehlgeburten in der Vergangenheit hatten, ist eine medizinisch-genetische Beratung erforderlich, die eine genealogische Untersuchung mit Berücksichtigung der Familiengeschichte beider Ehepartner umfasst und in diese Analyse nicht nur Fehlgeburten, sondern auch alle Fälle von Totgeburten, intrauteriner Wachstumsverzögerung, angeborenen Anomalien, geistiger Behinderung und Unfruchtbarkeit einbezieht.

Zweitens sind zytogenetische Untersuchungen der Ehepartner und eine Beratung erforderlich, die Folgendes umfasst:

1. Erläuterung der Befunde bei den Ehegatten (Genealogie + Zytogenetik);
2. Beurteilung des Risikos für nachfolgende Fehlgeburten oder die Geburt eines Kindes mit Entwicklungsstörungen;
3. Erläuterung der Notwendigkeit einer pränatalen Diagnostik bei nachfolgenden Schwangerschaften; die Möglichkeit einer Ei- oder Samenspende, wenn bei den Ehepartnern eine schwerwiegende Erkrankung festgestellt wird; die Wahrscheinlichkeit, dass in dieser Familie kein Kind entsteht usw.

Drittens: Wenn möglich, zytogenetische Untersuchungen von Abtreibungen, allen Fällen von Totgeburten und der Neugeborenensterblichkeit.

Bis zur vollständigen Entschlüsselung des menschlichen Genoms ist es wahrscheinlich schwer vorstellbar, welche Auswirkungen die Verkürzung oder Verlängerung der Chromosomenarme auf das Genom hat. Aber im Verlauf der Meiose, wenn die Chromosomen divergieren und später im Prozess der Genombildung eines neuen Menschen, können diese kleinen, undurchsichtigen Veränderungen ihre ungünstige Rolle spielen. Wir haben bei Patientinnen mit späten Schwangerschaftsverlusten keinen so hohen Prozentsatz an Karyotypanomalien, selbst in Form einer „Variante“ der Norm, beobachtet.

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