PSAT1-Gentherapie: Ein Durchbruch in der Myokardregeneration nach akutem Infarkt

Wissenschaftler von RIKEN (Japan), der Universität Kyoto und der Universität Stanford stellen ein wirkungsvolles Protokoll zur Herzregeneration in der Theranostik vor: Eine einmalige Verabreichung von PSAT1-modifizierter RNA (modRNA) oder eines AAV-Vektors mit dem Phosphoserin-Aminotransferase-1- Gen (PSAT1) an den Infarktbereich des Herzens aktiviert die endogene Serinsynthese, was zur Proliferation von Kardiomyozyten, Neovaskularisierung und einer signifikanten Verbesserung der Funktion des linken Ventrikels führt.

Warum PSAT1?

Nach einem Infarkt verlieren adulte Kardiomyozyten fast vollständig ihre Teilungsfähigkeit, und der Narbenbereich füllt sich mit Bindegewebe, was zu einer verminderten Pumpfunktion führt. PSAT1 katalysiert den ersten geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des Serinsynthesewegs (SSP) aus dem glykolytischen Zwischenprodukt 3-Phosphoglycerat. Serin ist ein Schlüsselsubstrat für den Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel, die Nukleotidsynthese und den Glutathion-vermittelten Schutz vor oxidativem Stress.

Präklinisches Mausmodell

1. Infarktinduktion: Verschluss der linken vorderen absteigenden Koronararterie (LAD) bei C57BL/6-Mäusen.

2. Verabreichung der Therapie: einmalige Verabreichung in die Peri-Infarktzone

   • PSAT1-modRNA (schnell zerfallend, keine genomische Integration)

   • AAV9-PSAT1 (Langzeitexpression)

3. Expressionsüberprüfung: Spitzenwerte von PSAT1 wurden nach 24–48 Stunden (modRNA) bzw. 7–14 Tagen (AAV9) mittels Western Blot und Immunfluoreszenz beobachtet.

4. Ergebnisse nach 4-6 Wochen:

   • Kardiomyozytenproliferation: Ki67⁺/cTnT⁺-Zellen nahmen in der Randzone der Narbe um das 2,5-fache zu (p<0,001).

   • LV-Funktion: Die Auswurffraktion (EF) stieg von 35 % auf 50–52 % (Kontrolle – 38 %).

   • Narbengröße: Die Bindegewebsfläche nahm um 40 % ab (Masson-Trichrom, p < 0,001).

   • Neue Vaskularisierung: Die CD31⁺-Kapillardichte im Behandlungsbereich nahm um 60 % zu.

Bestätigung im Schweinemodell

1. Minischweinmodell: akute LAD-Okklusion bei Yucatan-Minischweinen.
2. AAV9-PSAT1: Einzeldosisabgabe an das Myokard während der Revaskularisierung (ähnlich wie bei der Stentimplantation).
3. Ergebnisse nach 8 Wochen:

• EF stieg um 12 % (von 30 % auf 42 %).
• Die Narbe wurde um 25 % reduziert.
• Sicherheit: Es wurden keine Arrhythmien, Off-Target-Entzündungen oder Immunreaktionen auf den Vektor festgestellt.

Mechanische Teile

• Die Metabolomik zeigte:

  • Anstieg von Serin und Glutathion in Kardiomyozyten um 45 %.

  • Reduzierung von ROS um 35 %, was die Zellen vor Apoptose schützt.

• Grenzzonen-scRNA-Sequenz:

  • Erhöhte Expression von Ccnd1, Mki67, Aurkb (proliferative Marker).

  • Aktivierung von Vegfa, Angpt2 (Angiogenese).

• Das CRISPR-Knockout von PSAT1 in Kardiomyozyten hob alle therapeutischen Effekte auf und bestätigte damit die Spezifität.

Autorenangaben

„PSAT1 ermöglicht die Teilung von Kardiomyozyten und stellt so die nach einem Herzinfarkt verlorene Herzfunktion wieder her“, sagt Dr. Tsuji Masahiro.
„Das Schweinemodell zeigt die klinische Anwendbarkeit: AAV9-PSAT1 kann gleichzeitig mit der Revaskularisierung verabreicht werden, ohne den Eingriff wesentlich zu komplizieren“, ergänzt Prof. Li Chen von der Stanford University.

Aussichten für die klinische Translation

1. Phase I: Bewertung der Sicherheit und Dosierung von PSAT1-modRNA bei Patienten mit akutem STEMI in den ersten 24–72 Stunden nach der Revaskularisierung.
2. Phase II/III: Vergleich von AAV9-PSAT1 mit Kontrolle hinsichtlich Verbesserung der EF, Narbenreduktion und Wiederaufnahmen.
3. Reaktionsbiomarker: Plasma-Serin-/Glutathionspiegel, CM-MRT des Infarktvolumens, Apoptosemarker in Biopsien.

Abschluss

Diese Studie demonstriert einen neuartigen genmetabolischen Ansatz zur Herzregeneration: Die vorübergehende Aktivierung der Serinsynthese über PSAT1 ermöglicht adulten Kardiomyozyten den Wiedereintritt in den Zellzyklus, die Erweiterung des Kapillarnetzwerks und die Wiederherstellung der Funktion nach einem Infarkt. Gen- und modRNA-Therapien, die auf PSAT1 abzielen, versprechen einen Paradigmenwechsel in der Behandlung akuter Myokardinfarkte, indem sie die Narbenbildung reduzieren und das Risiko einer Herzinsuffizienz senken.