Neue Therapie führt bei Mäusen zur Gewichtsabnahme, indem sie das Appetitzentrum angreift

Ein bahnbrechender Artikel in der Fachzeitschrift Nature beschreibt eine vielversprechende neue Adipositas-Therapie, die bei Mäusen zu einem stärkeren Gewichtsverlust führt als bestehende Medikamente. Der Ansatz basiert auf der Einschleusung von Molekülen in das Appetitzentrum des Gehirns und der Beeinflussung der Neuroplastizität des Gehirns.

„Ich denke, die heute auf dem Markt erhältlichen Medikamente gehören zur ersten Generation von Medikamenten zur Gewichtsabnahme. Jetzt haben wir ein neuartiges Medikament zur Gewichtsabnahme entwickelt, das die Plastizität des Gehirns beeinflusst und sehr wirksam zu sein scheint.“

Dies ist die Aussage von Christoffer Clemmensen, außerordentlicher Professor und Gruppenleiter vom Novo Nordisk Foundation Centre for Basic Metabolic Research an der Universität Kopenhagen, der Hauptautor der neuen Studie ist, die in der renommierten wissenschaftlichen Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde.

In der Studie demonstrieren Christoffer Clemmensen und Kollegen eine neue Anwendung des Gewichtsverlusthormons GLP-1. GLP-1 kann als „Trojanisches Pferd“ eingesetzt werden, um ein spezifisches Molekül in das Gehirn von Mäusen zu transportieren, wo es die Plastizität des Gehirns erfolgreich beeinflusst und zu Gewichtsverlust führt.

„Die Wirkung von GLP-1 in Kombination mit diesen Molekülen ist sehr stark. In einigen Fällen verlieren Mäuse doppelt so viel Gewicht wie Mäuse, die nur mit GLP-1 behandelt wurden“, sagt Clemmensen.

Dies bedeutet, dass zukünftige Patienten möglicherweise mit einer niedrigeren Dosierung den gleichen Effekt erzielen. Darüber hinaus könnte das neue Medikament eine Alternative für diejenigen darstellen, die auf vorhandene Medikamente zur Gewichtsabnahme nicht gut ansprechen.

„Unsere Studien an Mäusen zeigen ähnliche Nebenwirkungen wie bei Patienten, die mit gängigen Medikamenten zur Gewichtsreduktion behandelt werden, darunter Übelkeit. Da das Medikament jedoch so wirksam ist, können wir die Dosierung möglicherweise senken und so einige der Nebenwirkungen in Zukunft reduzieren – obwohl wir noch nicht wissen, wie die Menschen auf das Medikament reagieren werden“, fügt er hinzu.

Die Tests des neuen Medikaments zur Gewichtsreduktion befinden sich noch in der sogenannten präklinischen Phase, die auf Studien mit Zellen und Versuchstieren basiert. Der nächste Schritt sind klinische Studien mit Menschen.

„Wir wissen bereits, dass GLP-1-basierte Medikamente Gewichtsverlust bewirken können. Das Molekül, das wir an GLP-1 angehängt haben, beeinflusst das sogenannte glutamaterge Neurotransmittersystem. Tatsächlich deuten andere Studien am Menschen darauf hin, dass diese Substanzgruppe ein erhebliches Potenzial zur Gewichtsreduktion hat. Interessant ist hier, welche Wirkung wir erzielen, wenn wir diese beiden Substanzen zu einem Medikament kombinieren“, betont Clemmensen.

Das Medikament müsse drei Phasen klinischer Tests an Menschen durchlaufen, was acht Jahre dauern könne, bevor es auf dem Markt erhältlich sei, sagte Clemmensen.

Das Gehirn schützt vor Übergewicht Clemmensen und seine Kollegen interessierten sich für Moleküle, die zur Behandlung von chronischer Depression und Alzheimer eingesetzt werden.

Diese Moleküle blockieren einen Proteinrezeptor namens NMDA-Rezeptor, der eine Schlüsselrolle bei langfristigen Veränderungen der Gehirnverbindungen spielt und in den Bereichen Lernen und Gedächtnis wissenschaftliche Aufmerksamkeit erregt. Medikamente, die auf diese Rezeptoren abzielen, stärken und/oder schwächen bestimmte neuronale Verbindungen.

„Diese Molekülfamilie könnte dauerhafte Auswirkungen auf das Gehirn haben. Studien haben gezeigt, dass selbst relativ seltene Behandlungen zu dauerhaften Veränderungen von Hirnerkrankungen führen können. Wir beobachten in unserer Arbeit auch molekulare Signaturen der Neuroplastizität, in diesem Fall jedoch im Zusammenhang mit Gewichtsverlust“, erklärt er.

Der menschliche Körper entwickelte sich, um ein bestimmtes Körpergewicht und eine bestimmte Fettmasse zu erhalten. Aus evolutionärer Sicht war dies wahrscheinlich ein Vorteil für uns, da wir so Zeiten der Nahrungsmittelknappheit überstehen konnten. Heute sind Nahrungsmittelknappheit in weiten Teilen der Welt kein Problem mehr, und immer mehr Menschen leiden an Fettleibigkeit.

„Heute haben weltweit mehr als eine Milliarde Menschen einen Body-Mass-Index von 30 oder mehr. Daher wird es immer wichtiger, Medikamente zu entwickeln, die diese Krankheit in den Griff bekommen und dem Körper helfen, ein geringeres Gewicht zu halten. Diesem Thema widmen wir in unserer Forschung viel Energie“, sagt Clemmensen.

Trojanisches Pferd liefert Modulatoren der Neuroplastizität an appetitregulierende Neuronen. Wir wissen, dass Medikamente auf der Basis des Darmhormons GLP-1 wirksam auf den Teil des Gehirns abzielen, der für die Gewichtsabnahme entscheidend ist: das Appetitkontrollzentrum.

„Das Spannende an diesem neuen Medikament – auf zellulärer Ebene – ist die Kombination von GLP-1 und Molekülen, die den NMDA-Rezeptor blockieren. Es nutzt GLP-1 als Trojanisches Pferd, um diese kleinen Moleküle ausschließlich an Neuronen zu liefern, die die Appetitkontrolle beeinflussen. Ohne GLP-1 würden Moleküle, die auf den NMDA-Rezeptor abzielen, das gesamte Gehirn beeinflussen und wären somit unspezifisch“, sagt Postdoc Jonas Petersen aus Clemmensens Gruppe, Erstautor der Studie und Chemiker, der die Moleküle synthetisiert hat.

Unspezifische Medikamente gehen häufig mit schweren Nebenwirkungen einher, was bereits bei Medikamenten zur Behandlung verschiedener neurobiologischer Erkrankungen beobachtet wurde.

„Viele Hirnerkrankungen sind schwer zu behandeln, da Medikamente die sogenannte Blut-Hirn-Schranke überwinden müssen. Während große Moleküle wie Peptide und Proteine typischerweise nur schwer ins Gehirn gelangen, haben viele kleine Moleküle ungehinderten Zugang zum gesamten Gehirn. Wir haben den spezifischen Zugang von GLP-1 zum Appetitkontrollzentrum im Gehirn genutzt, um eine dieser Substanzen zu verabreichen, die sonst unspezifisch wäre“, sagt Clemmensen und fügt hinzu:

„In dieser Studie haben wir uns auf Fettleibigkeit und Gewichtsverlust konzentriert, aber dies ist tatsächlich ein völlig neuer Ansatz, um Medikamente an bestimmte Teile des Gehirns zu liefern. Daher hoffe ich, dass unsere Forschung den Weg für eine völlig neue Klasse von Medikamenten zur Behandlung von Leiden wie neurodegenerativen Erkrankungen oder psychiatrischen Störungen ebnen kann.“