Neue Therapie bewirkt Gewichtsverlust bei Mäusen durch gezieltes Angreifen des Appetitzentrums

Ein bahnbrechender Artikel in Nature beschreibt eine vielversprechende neue Therapie gegen Fettleibigkeit, die bei Mäusen im Vergleich zu bestehenden Medikamenten zu einem größeren Gewichtsverlust führt. Der Ansatz besteht darin, Moleküle an das Appetitzentrum des Gehirns zu liefern und die Neuroplastizität des Gehirns zu beeinflussen.

„Ich glaube, dass die heute auf dem Markt erhältlichen Medikamente die erste Generation von Medikamenten zur Gewichtsabnahme sind. Jetzt haben wir eine neue Art von Medikament zur Gewichtsabnahme entwickelt, das die Plastizität des Gehirns beeinflusst und sehr wirksam zu sein scheint.“

Das sagt der außerordentliche Professor und Gruppenleiter Christoffer Clemmensen vom Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research an der Universität Kopenhagen, der Hauptautor der neuen Studie ist, die in der renommierten wissenschaftlichen Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde.

In der Studie demonstrieren Christoffer Clemmensen und seine Kollegen eine neue Verwendung für das Gewichtsverlusthormon GLP-1. GLP-1 kann als „Trojanisches Pferd“ eingesetzt werden, um ein bestimmtes Molekül in das Gehirn von Mäusen zu bringen, wo es erfolgreich die Plastizität des Gehirns beeinflusst und zu Gewichtsverlust führt.

„Die Wirkung von GLP-1 in Kombination mit diesen Molekülen ist sehr stark. In einigen Fällen verlieren Mäuse doppelt so viel Gewicht wie Mäuse, die nur mit GLP-1 behandelt wurden“, sagt Clemmensen.

Das bedeutet, dass zukünftige Patienten mit einer niedrigeren Dosierung den gleichen Effekt erzielen könnten. Darüber hinaus könnte das neue Medikament eine Alternative für diejenigen werden, die auf vorhandene Medikamente zur Gewichtsabnahme nicht gut ansprechen.

„Unsere Studien an Mäusen zeigen Nebenwirkungen, die denen von Patienten ähneln, die mit aktuellen Medikamenten zur Gewichtsabnahme behandelt werden, darunter Übelkeit. Aber weil das Medikament so wirksam ist, können wir in Zukunft möglicherweise die Dosierung senken und so einige Nebenwirkungen reduzieren – obwohl wir noch nicht wissen, wie die Menschen auf dieses Medikament reagieren werden“, fügt er hinzu.

Die Tests des neuen Medikaments zur Gewichtsabnahme befinden sich noch in der sogenannten präklinischen Phase, die auf Studien mit Zellen und Versuchstieren basiert. Der nächste Schritt sind klinische Studien an Menschen.

„Wir wissen bereits, dass Medikamente auf Basis von GLP-1 zu Gewichtsverlust führen können. Das Molekül, das wir an GLP-1 angehängt haben, beeinflusst das sogenannte glutamaterge Neurotransmittersystem, und tatsächlich deuten andere Studien an Menschen darauf hin, dass diese Substanzfamilie ein erhebliches Potenzial zur Gewichtsabnahme hat. Das ist der Effekt, den wir erzielen, wenn wir diese beiden Verbindungen zu einem Medikament kombinieren“, betont Clemmensen.

Das Medikament muss drei Phasen klinischer Tests an Menschen durchlaufen. Laut Clemmensen könnte es acht Jahre dauern, bis das Medikament auf dem Markt erhältlich ist.

Das Gehirn schützt vor Übergewicht Clemmensen und seine Kollegen interessierten sich für Moleküle, die zur Behandlung von chronischer Depression und Alzheimer eingesetzt werden.

Diese Moleküle blockieren einen Proteinrezeptor namens NMDA-Rezeptor, der eine Schlüsselrolle bei langfristigen Veränderungen der Gehirnkonnektivität spielt und in den Bereichen Lernen und Gedächtnis wissenschaftliche Aufmerksamkeit erregt hat. Medikamente, die auf diese Rezeptoren abzielen, stärken und/oder schwächen bestimmte Nervenverbindungen.

„Diese Molekülfamilie kann dauerhafte Auswirkungen auf das Gehirn haben. Studien haben gezeigt, dass selbst relativ seltene Behandlungen zu dauerhaften Veränderungen der Gehirnpathologie führen können. Wir sehen in unserer Arbeit auch molekulare Signaturen der Neuroplastizität, aber in diesem Fall im Zusammenhang mit Gewichtsverlust“, erklärt er.

Der menschliche Körper hat sich so entwickelt, dass er ein bestimmtes Körpergewicht und eine bestimmte Fettmasse schützt. Aus evolutionärer Sicht war dies wahrscheinlich zu unserem Vorteil, da es bedeutete, dass wir Zeiten der Nahrungsmittelknappheit überleben konnten. Heute sind Nahrungsmittelknappheiten in weiten Teilen der Welt kein Problem mehr, obwohl immer mehr Menschen an Fettleibigkeit leiden.

„Heute haben weltweit mehr als eine Milliarde Menschen einen Body-Mass-Index von 30 oder mehr. Daher wird es immer wichtiger, Medikamente zu entwickeln, die diese Krankheit in den Griff bekommen und dem Körper helfen, ein geringeres Gewicht zu halten. Wir widmen diesem Thema in unserer Forschung viel Energie“, sagt Clemmensen.

Trojanisches Pferd liefert Modulatoren der Neuroplastizität an appetitregulierende Neuronen Wir wissen, dass Medikamente auf Basis des Darmhormons GLP-1 effektiv einen Teil des Gehirns angreifen, der für die Gewichtsabnahme entscheidend ist: das Appetitkontrollzentrum.

„Das Spannende an diesem neuen Medikament – auf zellulärer Ebene – ist, dass es GLP-1 und Moleküle kombiniert, die den NMDA-Rezeptor blockieren. Es verwendet GLP-1 als Trojanisches Pferd, um diese kleinen Moleküle ausschließlich an Neuronen zu liefern, die die Appetitkontrolle beeinflussen. Ohne GLP-1 würden Moleküle „Das gezielte Angreifen des NMDA-Rezeptors würde das gesamte Gehirn beeinflussen und wäre daher unspezifisch“, sagt Postdoc Jonas Petersen aus Clemmensens Gruppe, der Erstautor der Studie und der Chemiker, der die Moleküle synthetisiert hat.

Unspezifische Medikamente sind oft mit schweren Nebenwirkungen verbunden, wie dies bereits bei Medikamenten zur Behandlung verschiedener neurobiologischer Erkrankungen beobachtet wurde.

„Viele Gehirnerkrankungen sind schwer zu behandeln, da Medikamente die sogenannte Blut-Hirn-Schranke überwinden müssen. Während große Moleküle wie Peptide und Proteine normalerweise nur schwer ins Gehirn gelangen, haben viele kleine Moleküle uneingeschränkten Zugang zum gesamten Gehirn. „Wir haben den spezifischen Zugang von GLP-1 zum Appetitkontrollzentrum im Gehirn ausgenutzt, um eine dieser Substanzen zu verabreichen, die sonst unspezifisch wäre“, sagt Clemmensen und fügt hinzu:

„In dieser Studie haben wir uns auf Fettleibigkeit und Gewichtsverlust konzentriert, aber dies ist tatsächlich ein völlig neuer Ansatz zur Verabreichung von Medikamenten an bestimmte Teile des Gehirns.“ Daher hoffe ich, dass unsere Forschung den Weg zu einer ganz neuen Klasse von Medikamenten zur Behandlung dieser Leiden ebnen kann, beispielsweise neurodegenerativer Erkrankungen oder psychischer Störungen."