Neue Leitlinien für das Allan-Herndon-Dudley-Syndrom: Eine seltene Störung des Schilddrüsenhormontransports, die eine lebenslange Überwachung durch mehrere Spezialisten erfordert.

Eine internationale Gruppe europäischer Endokrinologen und Kinderneurologen hat ein praktisches System zur lebenslangen Überwachung von Patienten mit Monocarboxylat-Transporter-8-Mangel (MCT8-Mangel), einer seltenen genetischen Erkrankung, auch bekannt als Allan-Herndon-Dudley-Syndrom, entwickelt. Die Leitlinien wurden in der Fachzeitschrift „Hormone Research in Paediatrics“ veröffentlicht und richten sich an Kinder, Jugendliche und Erwachsene.

Diese Erkrankung ist insofern ungewöhnlich, als sie gleichzeitig einen Mangel des Hormons Trijodthyronin im Gehirn und einen Überschuss in peripheren Geweben verursacht. Ursache sind Mutationen im Gen SLC16A2, das den spezifischen Schilddrüsenhormontransporter MCT8 kodiert. Ohne diesen Transporter gelangt Trijodthyronin nur unzureichend ins zentrale Nervensystem, während seine Blutkonzentration typischerweise ansteigt.

Infolgedessen treten bei einem einzelnen Patienten schwere neurologische Beeinträchtigungen – ausgeprägte Entwicklungsverzögerung, Muskelhypotonie, Dystonie und Spastik – sowie Anzeichen einer peripheren Thyreotoxikose auf: Tachykardie, niedriges Körpergewicht, Muskelschwund, beschleunigter Knochenumbau und weitere Komplikationen. Die Erkrankung verläuft chronisch und schwerwiegend und verkürzt die Lebenserwartung; laut den Autoren stirbt etwa jeder dritte Patient im Kindesalter.

Die Neuheit dieser Veröffentlichung liegt nicht in der Entdeckung eines neuen Medikaments. Die Europäische Schilddrüsengesellschaft hat bereits 2024 offizielle Leitlinien für Diagnose und Behandlung herausgegeben. Diese neue Studie versucht, eine praktischere Frage zu beantworten: Was genau und wie oft sollte die Gesundheit eines Patienten lebenslang überwacht werden, um Komplikationen an Herz, Hormonsystem, Nervensystem, Ernährung, Leber und Knochen frühzeitig zu erkennen?

Der Hauptpunkt der neuen Empfehlungen	Was wird angeboten?
Krankheit	MCT8-Mangel/Allan-Herndon-Dudley-Syndrom
Gen	SLC16A2
Art der Vererbung	X-chromosomal
Das wichtigste endokrine Merkmal	Hoher Triiodthyroninwert bei niedrigem/normalem freiem Thyroxin
Das wichtigste neurologische Problem	Unzureichende Wirkung von Triiodthyronin im zentralen Nervensystem
Das Hauptproblem der Peripherie	Thyreotoxikose
Beobachtung	Lebenslange Haft
Koordinator	Endokrinologe oder Neurologe
Schlüsselspezialisten	Neurologie, Endokrinologie, Kardiologie, Gastroenterologie, Orthopädie, Ernährung usw.
Spezielle Behandlung	Tiratricol bei geeigneten Patienten
Das Hauptziel des Managements	Systematisieren Sie die Überwachung der Komplikationen

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Was ist ein MCT8-Mangel und warum befindet sich der Körper gleichzeitig in einem Zustand des „Mangels“ und des „Überschusses“ dieses Hormons?

MCT8 ist ein spezialisiertes Protein, das Schilddrüsenhormone durch Zellmembranen transportiert. Es spielt eine besonders wichtige Rolle bei der Versorgung des zentralen Nervensystems mit Triiodthyronin. Bei pathogenen Varianten von SLC16A2 ist diese Transporterfunktion teilweise oder vollständig verloren gegangen, was zu einer unzureichenden Triiodthyroninversorgung des sich entwickelnden Gehirns führt.

Im sich entwickelnden Nervensystem sind Schilddrüsenhormone essenziell für die Myelinisierung, die Bildung neuronaler Netzwerke und Synapsen sowie die normale Reifung der Hirnstrukturen. Bei MCT8-Mangel wurden eine verzögerte oder beeinträchtigte Myelinisierung, Veränderungen im Kortex und Kleinhirn sowie Störungen der synaptischen Funktion, des neurovaskulären Komplexes und der Astrozyten beschrieben. Dies trägt zum Verständnis des Schweregrades des neurologischen Phänotyps bei.

Außerhalb des Gehirns verhält es sich jedoch genau umgekehrt. Triiodthyronin kann über andere Transportsysteme in periphere Gewebe gelangen. Seine Blutkonzentration ist typischerweise bei MCT8-Mangel erhöht, was zu einer übermäßigen hormonellen Stimulation von Leber, Herz, Knochen und anderen Organen führt. Dies verursacht Tachykardie, Schwitzen, erhöhten Energieverbrauch, Untergewicht und einen beschleunigten Knochenumbau.

Daher greift die übliche Logik von „zu wenig“ oder „zu viel“ Schilddrüsenhormonen hier nicht. Im Gehirn ist die Wirkung des Hormons unzureichend, in peripheren Geweben hingegen übermäßig. Genau dieses Paradoxon macht die Behandlung der Erkrankung so schwierig: Eine Senkung des überschüssigen Trijodthyronins im Blut behebt nicht automatisch den Mangel im zentralen Nervensystem.

Körperbereich	Was geschieht bei einem MCT8-Mangel?
Gehirn	Unzureichende Triiodthyronin-Zufuhr
Blut	Der Triiodthyroninwert ist normalerweise erhöht.
Herz	Auswirkungen der peripheren Thyreotoxikose
Leber	Verstärkte Schilddrüsensignalisierung
Knochen	Beschleunigter Knochenumbau
Muskeln	Muskelverlust kann zunehmen
Allgemeiner Energiestoffwechsel	Erhöhter Energieverbrauch

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Die Krankheit macht sich oft schon nach etwa vier Monaten bemerkbar.

Schwangerschaft und Geburt verlaufen bei den meisten Kindern unkompliziert, und Geburtsgewicht und -länge entsprechen in der Regel dem Gestationsalter. Erste offensichtliche Probleme treten oft erst einige Monate später, etwa im Alter von vier Monaten, auf. Eltern und Ärzte bemerken dann eine ausgeprägte Muskelschwäche, mangelnde Kopfkontrolle, eine verzögerte motorische Entwicklung und eine unzureichende Gewichtszunahme.

Später wird das Bild komplexer. Eine Rumpfhypotonie kann fortbestehen, aber es entwickeln sich allmählich Dystonie und Spastik in den Extremitäten. Reizbarkeit, Schlafstörungen, schwere Verzögerungen der intellektuellen und motorischen Entwicklung, das Fortbestehen frühkindlicher Reflexe und epileptische Anfälle sind möglich.

Die Symptome selbst sind nicht spezifisch: Viele genetische, neurologische und metabolische Erkrankungen können ähnliche Symptome hervorrufen. Die Autoren raten daher zur Vorsicht, wenn eine schwere Entwicklungsverzögerung mit einem charakteristischen Schilddrüsenprofil einhergeht: erhöhtes freies Trijodthyronin, niedriges oder niedrig-normales freies Thyroxin und normales oder leicht erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon.

Ein einfacher zusätzlicher Indikator ist das Verhältnis von freiem Trijodthyronin zu freiem Thyroxin. Die Autoren halten einen Wert über 0,75 oder über dem 97. Perzentil für einen hochverdächtigen Hinweis auf einen MCT8-Mangel. Eine definitive Diagnose muss jedoch genetisch durch den Nachweis einer pathogenen Variante des SLC16A2-Gens bestätigt werden.

Warum routinemäßige Neugeborenen-Screenings Krankheiten übersehen können

Eine Besonderheit des MCT8-Mangels ist, dass sich das Standard-Neugeborenenscreening auf angeborene Hypothyreose üblicherweise auf das Schilddrüsen-stimulierende Hormon (TSH) konzentriert. Bei Neugeborenen mit Allan-Herndon-Dudley-Syndrom liegt dessen Konzentration jedoch häufig im Referenzbereich. Daher kann ein Kind das Standard-Screening trotz einer bereits bestehenden genetischen Hormontransportstörung bestehen.

Freies Trijodthyronin wird üblicherweise nicht in die Standard-Neugeborenenscreening-Programme aufgenommen. Daher werden biochemische Untersuchungen erst durchgeführt, wenn Entwicklungsverzögerungen, Muskelhypotonie oder unzureichende Gewichtszunahme auftreten. Dies trägt zu Verzögerungen bei der Diagnosestellung bei.

Laut den Autoren der Leitlinien betrug die mittlere Zeitspanne zwischen Symptombeginn und Diagnose etwa 14 Monate. Für das sich rasch entwickelnde Nervensystem eines Säuglings kann diese Verzögerung erheblich sein, insbesondere da neue Therapieoptionen zur Verfügung stehen, deren potenzieller Nutzen von einer frühzeitigen Behandlung abhängen kann.

Die Autoren weisen daher auf die Bedeutung genetischer Panels hin. Wird bei einem Kind aufgrund ungeklärter Entwicklungsverzögerungen oder einer Schilddrüsenfunktionsstörung eine genetische Untersuchung durchgeführt, sollte SLC16A2 in das entsprechende diagnostische Panel aufgenommen werden. Dies ermöglicht potenziell einen Übergang von jahrelangen diagnostischen Tests zu einer früheren molekularen Bestätigung der Erkrankung.

Diagnostisches Stadium	Worauf Sie achten sollten
Klinik	Muskelhypotonie, Entwicklungsverzögerung, mangelnde Kopfkontrolle
Triiodthyronin	Normalerweise erhöht
Freies Thyroxin	Niedrig oder niedrig-normal
Schilddrüsenstimulierendes Hormon	Normal oder leicht erhöht
FT3/FT4	Ein Wert von über 0,75 oder über dem 97. Perzentil ist alarmierend.
Bestätigung	Pathogene Variante von SLC16A2
Routinemäßiges TSH-Screening bei Neugeborenen	Die Krankheit wird möglicherweise nicht erkannt.

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Die wichtigste Neuerung besteht darin, dass jedem Patienten ein Behandlungskoordinator zugewiesen werden soll.

Die Autoren sind der Ansicht, dass eines der größten Probleme beim MCT8-Mangel nicht im Mangel an Spezialisten liegt, sondern vielmehr in der fragmentierten Versorgung. Ein Neurologe konzentriert sich möglicherweise auf Dystonie und Epilepsie, ein Endokrinologe auf Trijodthyronin, ein Gastroenterologe auf Ernährungsprobleme, ein Kardiologe auf Tachykardie und ein Orthopäde auf Skoliose. Ohne eine zentrale Koordinierungsstelle können einzelne Komplikationen leicht übersehen werden.

Daher wird empfohlen, unmittelbar nach der Diagnosestellung einen leitenden Arzt zu benennen, der die Gesamtkoordination übernimmt. Je nach lokalem Gesundheitssystem sollte dies in den meisten Fällen ein Endokrinologe oder Neurologe sein.

Der behandelnde Arzt ist nicht verpflichtet, alle Komplikationen selbstständig zu behandeln. Seine Aufgabe ist es, umgehend einen Kinder- oder Erwachsenenneurologen, Endokrinologen, Kardiologen, Gastroenterologen, Orthopäden, Ernährungsberater, Spezialisten für Ernährungstherapie, Rehabilitationsspezialisten und in schweren Fällen das Palliativteam hinzuzuziehen.

Für neu diagnostizierte Patienten schlagen die Autoren die Verwendung einer speziellen Überwachungscheckliste vor. Der Ansatz ist durchaus praktikabel: Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sehen die meisten Ärzte in ihrer gesamten Laufbahn möglicherweise nur einen einzigen solchen Patienten. Eine systematische Liste von Tests kann daher die Wahrscheinlichkeit verringern, eine wichtige Komplikation zu übersehen.

Regelmäßige Schilddrüsenuntersuchungen werden empfohlen, aber die alleinige Bestimmung des Trijodthyronins reicht nicht aus.

Freies Triiodthyronin, freies Thyroxin und Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) bleiben die wichtigsten Parameter der endokrinen Überwachung. In der Übersichtstabelle empfehlen die Autoren, die Schilddrüsenparameter zu Beginn der Behandlung und etwa zweimal jährlich zu bestimmen und die Häufigkeit nach Beginn einer spezifischen Therapie sowie bei Dosisanpassungen zu erhöhen.

Ein einzelner Triiodthyronin-Test spiegelt jedoch nicht immer vollständig die Wirkung des Hormons auf die Organe wider. Seine Konzentration schwankt im Tagesverlauf, und seine Halbwertszeit ist relativ kurz. Daher empfehlen Forscher, das Standardpanel gegebenenfalls durch Marker der Schilddrüsenfunktion in spezifischen Geweben zu ergänzen.

Beispielsweise kann die knochenspezifische alkalische Phosphatase die Wirkung von Schilddrüsenhormonen auf das Skelett widerspiegeln, während EKG-Parameter deren Wirkung auf das Herz abbilden können. Sexualhormonbindendes Globulin, Ceruloplasmin und Kupfer können zur Signalübertragung zwischen Leber und Schilddrüse herangezogen werden. Auch die Aktivität der peripheren Deiodinase und die Schilddrüsensekretionskapazität werden untersucht.

Die Autoren weisen ausdrücklich darauf hin, dass einige dieser Marker, insbesondere bei Kindern, noch Forschungs- oder Ersatzmarker sind. Für viele dieser Marker fehlen validierte altersbezogene Referenzwerte oder minimale klinisch relevante Veränderungen. Daher sieht das neue System keine mechanische Manipulation der Werte vor; Ärzte müssen die Entwicklung des jeweiligen Patienten im Vergleich zu seinen eigenen Ausgangswerten beurteilen.

Was kontrollieren sie?	Mögliche Bedeutung
Freies Triiodthyronin	Der Hauptmarker der peripheren Thyreotoxikose
Freies Thyroxin	Ergänzt das Schilddrüsenprofil
Schilddrüsenstimulierendes Hormon	Bewertung der Achsenregulation
Sexualhormon-bindendes Globulin	Schilddrüsenfunktion in der Leber
Ceruloplasmin / Kupfer	Zusätzliche periphere Marker
Knochenalkalische Phosphatase	Auswirkungen auf den Knochen
Elektrokardiogramm	Auswirkungen auf das Herz
Alanin-Aminotransferase	Lebererkrankung
Kreatinin	Kann periphere Effekte und die Muskelmasse widerspiegeln.

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Tiratricol war das erste in Europa zugelassene Medikament zur Behandlung der peripheren Thyreotoxikose.

Die bedeutendste Neuerung in der Entwicklung des Medikaments war die Einführung von Tiratricol (TRIAC). Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat Emcitate im Februar 2025 als Orphan-Arzneimittel für Patienten mit MCT8-Mangel zugelassen.

Tiratricol ist ein Schilddrüsenhormon-Analogon, das den MCT8-abhängigen Transport umgehen kann. Es bindet an Schilddrüsenrezeptoren, insbesondere an den Beta-Rezeptor, senkt den Trijodthyroninspiegel im Blut und lindert die Symptome einer peripheren Thyreotoxikose. Unter den Schilddrüsenhormon-Analoga verfügt es derzeit über die überzeugendsten klinischen Belege.

Die Autoren betonen jedoch eine grundlegende Einschränkung: Die Evidenz für eine Verbesserung der neurologischen Ergebnisse ist deutlich schwächer. Die Tatsache, dass das Medikament die Thyreotoxikose in Herz, Leber und anderen peripheren Geweben reduziert, garantiert keine Wiederherstellung der geschädigten Hirnentwicklung. Dies ist besonders wichtig bei der Besprechung der Behandlungserwartungen mit den Angehörigen der Patienten.

Die Europäische Schilddrüsengesellschaft erwägt ebenfalls Diiodthyropropionsäure als mögliches Hormonanalogon, allerdings ist die Evidenzlage hierzu schwächer. Konventionelle Schilddrüsenhemmer wie Carbimazol oder Methimazol werden bei MCT8-Mangel nicht empfohlen: Es handelt sich nicht um eine einfache Überproduktion von Schilddrüsenhormonen, und eine solche Behandlung könnte den zentralen Hormonmangel sogar verschlimmern.

Bei einer Behandlung mit Tiratricol kann ein Standard-T3-Test für den Arzt irreführend sein.

Eine neue Publikation beleuchtet ein eher technisches, aber klinisch bedeutsames Problem. Viele Standard-Immunoassays im Labor zur Bestimmung von Gesamt- und freiem Trijodthyronin können das Thyrotropinmolekül teilweise fälschlicherweise als T3 erfassen. Dies kann zu künstlich erhöhten Trijodthyronin-Konzentrationen führen.

Dies ist besonders bei der Therapieauswahl gefährlich. Wenn der Arzt entscheidet, dass der T3-Wert noch zu hoch ist, obwohl ein Teil des Signals tatsächlich vom Medikament selbst erzeugt wird, könnte dies zu einer Fehlinterpretation des Ansprechens und unnötigen Therapieänderungen führen.

Die Autoren empfehlen daher, Triiodthyronin nach Möglichkeit mittels Flüssigkeitschromatographie mit Massenspektrometrie zu messen. Diese Methode ermöglicht eine bessere Trennung von intrinsischem T3 und Triiodthyronin. Steht diese Methode nicht zur Verfügung, ist es ratsam, ein Labor mit Erfahrung in den entsprechenden Immunoassays und deren Kreuzreaktivität hinzuzuziehen.

Dies ist ein gutes Beispiel dafür, warum die Behandlung einer seltenen Erkrankung nicht nur ein Medikament, sondern auch eine spezialisierte Infrastruktur erfordert. Derselbe T3-Wert, der mit zwei verschiedenen Labormethoden ermittelt wird, kann bei einem Patienten, der Tiratricol einnimmt, unterschiedliche Bedeutungen haben. Daher ist es unmöglich, den Test ohne Kenntnis der Messmethode zu interpretieren.

Es wird vorgeschlagen, die neurologische Überwachung so individuell wie möglich zu gestalten.

Hypotonie, Dystonie und Spastik sind die zentralen Symptome der Erkrankung. Sie schränken die motorischen Funktionen und die Lebensqualität erheblich ein. Daher sollte die neurologische Versorgung neben der Diagnose auch die langfristige Überwachung des Muskeltonus, der Bewegung, der Entwicklung und der Fähigkeit des Patienten zur Ausführung von Aktivitäten umfassen.

Für Kinder können Entwicklungs- und Grobmotorikskalen eingesetzt werden, darunter die Bayley-Skalen für die Entwicklung von Säuglingen und Kleinkindern und das Gross Motor Function Measure. Bei Patienten mit extrem schweren Entwicklungsstörungen ist es jedoch oft nur möglich, bestimmte Elemente der Standardskala zu bearbeiten.

Die Autoren heben auch die menschliche Seite der Überwachung hervor. Wiederholte Tests bei einem Kind, das aufgrund einer Erkrankung kaum die erwartete Entwicklung zeigt, können eine zusätzliche emotionale Belastung für die Familie darstellen. Daher muss die Objektivität der Messungen gegen den tatsächlichen Nutzen des Tests und die Belastung für die Eltern abgewogen werden.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) deckt häufig eine verzögerte oder unzureichende Myelinisierung auf. Eine Wiederholungsuntersuchung sollte jedoch nicht automatisch nach Diagnosestellung erfolgen. Die Autoren empfehlen, eine MRT nur bei konkreter klinischer Fragestellung durchzuführen, da die Untersuchung für Patienten mit erheblichen Beeinträchtigungen belastend sein kann und allein nicht zwangsläufig die Therapieentscheidung beeinflusst.

Anfälle erfordern besondere Aufmerksamkeit

Bei manchen Patienten treten epileptische Anfälle mit zunehmendem Alter deutlicher hervor. Schwere Bewegungsstörungen können es erschweren, epileptische Ereignisse von dystonen Bewegungen, Stereotypien oder anderen Manifestationen der zugrunde liegenden Erkrankung zu unterscheiden.

Die Autoren empfehlen, mit einer ausführlichen Anamnese und den Beobachtungen der Familie zu beginnen. Besonderes Augenmerk sollte auf verdächtige nächtliche Aktivitäten, plötzliche Ohnmachtsanfälle oder repetitive Bewegungen gelegt werden. Kurze Videoaufnahmen von Angehörigen mit ihren Handys können dem Arzt helfen, die Art der Episode zu verstehen.

Eine Elektroenzephalographie (EEG) wird zunächst empfohlen und anschließend nach klinischer Indikation, anstatt automatisch in einheitlichen Abständen für alle Patienten durchgeführt zu werden. Dieser Ansatz spiegelt einen der Kernpunkte der neuen Leitlinien wider: die Minimierung von Untersuchungen, die keine spezifische klinische Frage beantworten.

Bei der Verschreibung von Antiepileptika muss zusätzlich die Leberfunktion berücksichtigt werden. Einige Antikonvulsiva sind potenziell lebertoxisch, und bei Patienten mit MCT8-Mangel können die Leberwerte aufgrund der erhöhten Schilddrüsenaktivität bereits verändert sein. Daher ist in diesem Fall eine besonders sorgfältige Überwachung der Leberfunktion erforderlich.

Das Herz ist zu einem der wichtigsten Objekte der ständigen Überwachung geworden.

Eine übermäßige Wirkung von Triiodthyronin kann die Herzfrequenz erhöhen und Blutdruck, Herzzeitvolumen und die elektrische Leitfähigkeit des Herzens verändern. Daher kann eine langfristige periphere Thyreotoxikose zu erheblichem kardiovaskulärem Stress führen.

Besonders alarmierend ist, dass plötzlicher Herztod zu den häufigsten Todesursachen bei MCT8-Mangel zählt und mit kardialen Ereignissen in Zusammenhang stehen kann. Eine große retrospektive Kohortenstudie identifizierte Ruhetachykardie, vorzeitige Vorhofkontraktionen und erhöhten Blutdruck.

Darüber hinaus wiesen die meisten Patienten mit diagnostizierten Herzanomalien keine bekannte Herzvorgeschichte auf. Die Autoren interpretieren dies als mögliches Anzeichen für eine Unterdiagnostizierung und als Argument für eine aktive kardiologische Basisuntersuchung.

Zunächst werden ein Elektrokardiogramm (EKG) und eine Echokardiographie empfohlen, anschließend je nach klinischer Notwendigkeit. In manchen Fällen ist eine 24-Stunden-Überwachung hilfreich. Es wird empfohlen, neben der Herzfrequenz auch das QT-, JT- und T-Peak-T-End-Intervall sowie das Auftreten von Extrasystolen zu überwachen.

Was zu kontrollieren ist	Wann
Elektrokardiogramm	Zunächst, dann gemäß den Anzeichen
Echokardiographie	Zunächst, dann je nach klinischer Situation
Blutdruck	Regelmäßig
24-Stunden-Überwachung	Falls erforderlich
Pulsfrequenz	Im Rahmen der laufenden Überwachung
QT/JT/T-Peak-T-Ende	Bei der Analyse eines Elektrokardiogramms

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Die Ernährung erwies sich nicht nur als Ergänzung, sondern als potenziell entscheidender Bestandteil der Behandlung.

Zu den häufigsten Komplikationen des Syndroms zählen Ernährungsprobleme. Schluckstörungen im Mund- und Rachenraum, gastroösophagealer Reflux und mangelnde Gewichtszunahme erhöhen das Risiko von Aspiration, Mangelernährung und Atemwegsinfektionen.

Spezialisierte enterale Ernährung wird jedoch nicht von allen potenziell Bedürftigen genutzt. In einem internationalen Register berichteten 17 von 33 befragten Familien über Ernährungsprobleme, aber von den 16 Kindern mit erheblichen Nährstoffmängeln wurden nur zwei über eine Gastrostomie ernährt.

Das niedrige Körpergewicht bei MCT8-Mangel wird durch mehrere Mechanismen verursacht: Eine periphere Thyreotoxikose erhöht den Grundumsatz, Schluckstörungen reduzieren die Nahrungsaufnahme, und Muskelhypotonie mit nachfolgender Atrophie verschlimmert den Zustand zusätzlich. Dadurch verringert sich die physiologische Reserve des Patienten.

Der Zusammenhang mit der Prognose ist besonders wichtig. Untergewichtige Kinder im Alter von 1–3 Jahren hatten ein deutlich höheres Sterberisiko, und Atemwegsinfektionen – eine der häufigsten Todesursachen in dieser Altersgruppe – traten bei mangelernährten Kindern häufiger auf. Daher empfehlen die Autoren, eine frühzeitige Ernährungstherapie nicht nur zur Gewichtszunahme, sondern auch zur Prävention von Komplikationen in Betracht zu ziehen.

Eine Gastrostomie sollte frühzeitig erwogen werden, wenn das Schlucken unsicher wird.

Bei anhaltender Dysphagie, rezidivierender Aspiration oder unzureichender oraler Ernährung empfehlen die Autoren, frühzeitig eine Gastrostomie oder Jejunostomie in Erwägung zu ziehen. Ziel eines solchen Eingriffs ist nicht nur die Kalorienzufuhr, sondern auch die Reduzierung des Risikos einer Aspirationspneumonie und die Gewährleistung einer sicheren Medikamentengabe.

Die Entscheidung sollte nicht automatisch anhand eines einzelnen Gewichtswertes getroffen werden. Sie sollte mit den Eltern oder anderen Betreuungspersonen besprochen werden, wobei Schluckverhalten, Infektionen, Ernährungszustand, Lebensqualität und die Ressourcen der Familie berücksichtigt werden müssen.

Die Behandlung solcher Patienten erfordert die Beteiligung von mehr als nur einem Gastroenterologen. Idealerweise sind ein Neurologe, ein Ernährungsberater, ein Logopäde oder ein Schlucktherapeut sowie ein Gastroenterologe erforderlich, da die Ursache des Problems in der Regel multifaktoriell ist.

Die Übersichtstabelle legt nahe, den Ernährungsstatus zu Beginn und etwa zweimal jährlich zu beurteilen und das Gewicht der Kinder im Rahmen der regelmäßigen kinderärztlichen Vorsorgeuntersuchungen zu kontrollieren. Werden Anzeichen von Mangelernährung festgestellt, ist es ratsam, auch den Vitaminstatus zu überprüfen.

Die Leber muss sowohl aufgrund von Krankheiten als auch aufgrund von Medikamenten überwacht werden.

Bei einigen Patienten sind die Transaminasen und andere Lebermarker erhöht. Dies kann auf die verstärkte Wirkung der Schilddrüsenhormone auf die Leber hindeuten, da die peripheren Organe einer übermäßigen Schilddrüsenstimulation ausgesetzt sind.

Die gleichzeitige Einnahme mehrerer Medikamente (Polypharmazie) stellt eine zusätzliche Komplikation dar. Patienten erhalten unter Umständen gleichzeitig Antiepileptika, Medikamente zur Muskeltonuskontrolle und weitere Arzneimittel, von denen einige die Leber schädigen können. Daher lassen sich Leberenzymveränderungen nicht automatisch dem Syndrom selbst zuschreiben.

In einer offenen Studie mit Tiratricol wiesen 25 von 46 Patienten (54 %) bereits zu Studienbeginn leicht erhöhte Alanin-Aminotransferase-, Aspartat-Aminotransferase- oder Gamma-Glutamyltransferase-Werte auf. Die Autoren führten dies unter anderem auf die gleichzeitige Anwendung potenziell lebertoxischer Medikamente zurück.

Daher wird empfohlen, die Leberfunktion vor Therapiebeginn zu beurteilen und insbesondere bei der Kombination mehrerer potenziell lebertoxischer Medikamente engmaschig zu überwachen. Dies bedeutet nicht, dass Tiratricol zwangsläufig die Leber schädigt, sondern vielmehr, dass der komplexe biochemische Hintergrund dieser Patienten berücksichtigt werden muss.

Knochengewebe kann aus zwei Gründen gleichzeitig geschädigt werden.

Der erste Mechanismus ist die chronische Exposition gegenüber erhöhten Triiodthyroninwerten. Überschüssige Schilddrüsenhormone können den Knochenumbau beschleunigen, die Knochenmineraldichte verringern und das Risiko für Osteoporose und Knochenbrüche erhöhen.

Der zweite Faktor ist eine stark eingeschränkte Mobilität. Viele Patienten belasten ihr Skelett kaum oder gar nicht, was für den Erhalt des Knochengewebes notwendig ist. Daher können hormonelle und mechanische Faktoren gleichzeitig wirken.

Die Autoren empfehlen, die erste Knochendichtemessung mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) ab der Pubertät durchzuführen. Sollte die klinische Situation eine Wiederholungsmessung erfordern, könnte das Intervall etwa 3–5 Jahre betragen, ein starrer Zeitplan ist jedoch nicht für jeden geeignet.

Die Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr sollte getrennt beurteilt werden. Bei unzureichender Zufuhr oder laborbestätigtem Mangel können Nahrungsergänzungsmittel verschrieben werden. Die Frakturprävention umfasst daher eine Kombination aus endokriner Überwachung, Ernährung und orthopädischer Versorgung.

Warum die Richtlinien nicht mehr nur für Kinder gelten

Das Allan-Herndon-Dudley-Syndrom wurde aufgrund seines frühen Beginns und der hohen Säuglingssterblichkeit historisch gesehen hauptsächlich als neuroendokrine Erkrankung im Kindesalter betrachtet. Mittlerweile erreichen jedoch immer mehr Patienten das Jugend- und Erwachsenenalter.

Dies stellt eine neue Herausforderung dar – den Übergang von der Kinder- zur Erwachsenenmedizin. Kinderneurologen und Kindernodukrinologen kennen die Krankengeschichte des Patienten, doch nach Erreichen des Erwachsenenalters kann die Betreuung an andere Spezialisten übergehen, die deutlich seltener mit dem MCT8-Mangel konfrontiert werden.

Die neue Publikation deckt daher bewusst den gesamten Lebenszyklus ab. Manche Komplikationen treten bereits im Kindesalter deutlicher in Erscheinung, während andere – wie Osteoporose oder die langfristigen kardiovaskulären Folgen einer Thyreotoxikose – erst im Jugend- und Erwachsenenalter an Bedeutung gewinnen.

Die Autoren schlagen im Wesentlichen vor, das Konzept der Erkrankung als statische, angeborene Behinderung aufzugeben. Da sich das klinische Bild mit dem Alter verändert, sollten sich auch Intensität und Schwerpunkt der Überwachung anpassen. Dies ist einer der Gründe, warum sie einen starren, einheitlichen Algorithmus für alle Patienten für ungeeignet halten.

Einer von drei Patienten stirbt im Kindesalter.

Eine der erschütterndsten Zahlen, die die Autoren anführen, ist, dass etwa ein Drittel der Patienten das Kindesalter nicht überlebt. Dies unterstreicht, dass das Syndrom nicht nur schwere neurologische Behinderungen verursacht, sondern auch die Überlebenschancen direkt beeinträchtigt.

Die Todesursachen sind vielfältig. Atemwegsinfektionen, die durch Schluckbeschwerden, Aspiration und Erschöpfung begünstigt werden können, spielen eine bedeutende Rolle. Plötzlicher Tod, möglicherweise im Zusammenhang mit kardiovaskulären Komplikationen einer Thyreotoxikose, ist eine besondere Ursache.

Deshalb konzentrieren sich die Autoren nicht nur auf die neurologische Entwicklung. Selbst wenn schwere Schäden am zentralen Nervensystem nicht vollständig rückgängig gemacht werden können, können die aktive Behandlung der peripheren Thyreotoxikose, die Ernährungstherapie, die Aspirationsprophylaxe und die Herzüberwachung potenziell somatische Komplikationen und die Lebensqualität beeinflussen.

Die neuen Leitlinien selbst stellen jedoch keine Studie dar, die eine Senkung der Sterblichkeit durch das vorgeschlagene Überwachungssystem belegt. Sie formulieren vielmehr eine praxisorientierte Strategie, die auf gesammelten Daten und Expertenerfahrungen basiert. Die Wirksamkeit des gesamten Überwachungssystems als einheitliche Maßnahme muss noch überprüft werden.

Wie zuverlässig sind die Empfehlungen selbst?

Dies ist eine wichtige Frage, da die Publikation zwar als Leitlinie bezeichnet wird, ihre methodische Grundlage sich jedoch von gängigen Leitlinien für häufige Erkrankungen unterscheidet. Das Dokument wurde von fünf Spezialisten – zwei Kinderneurologen, zwei Kindernodukrinologen und einem Endokrinologen – nach einem virtuellen Expertentreffen am 26. November 2024 erarbeitet.

Die Autoren führten anschließend eine gezielte Literaturrecherche in PubMed durch. Zunächst wurden 873 Publikationen identifiziert; nach der ersten Sichtung wurden 234 Artikel anhand ihrer Abstracts geprüft und die Volltexte von 97 Publikationen heruntergeladen. Auf Grundlage der Literatur und der klinischen Erfahrung verfeinerte die Expertengruppe die Empfehlungen.

Darüber hinaus wurde die Evidenz nicht anhand des GRADE-Systems bewertet, und ein Großteil der Literatur zu dieser seltenen Erkrankung besteht aus kleinen Kohortenstudien, Zell- und Tierstudien, Computermodellen und Einzelbeobachtungen. Die Autoren nennen dies offen als eine der Hauptbeschränkungen des Dokuments.

Die Umsetzbarkeit des gesamten vorgeschlagenen Überwachungssystems im Routinebetrieb der Gesundheitsversorgung ist noch nicht geprüft. Die Verfügbarkeit molekularer Diagnostik, Massenspektrometrie, Referenzzentren und Tiratricol variiert stark zwischen den Ländern. Daher sollten diese Empfehlungen primär als praxisorientierter Leitfaden von Experten betrachtet werden, der weiterer prospektiver Validierung bedarf.

Stärken	Einschränkungen
Systematisierung der lebenslangen Beobachtung	Eine sehr seltene Krankheit
Vereinigung für Neurologie und Endokrinologie	Wenige große Studien
873 Publikationen gefunden	Das GRADE-System wurde nicht angewendet.
97 Volltextartikel wurden begutachtet.	Ein Teil der Beweisführung besteht aus kleinen Reihen und experimentellen Daten.
Spezifische Überwachungsparameter	Die Machbarkeit des Vorhabens ist noch nicht geprüft worden.
Kinder und Erwachsene werden berücksichtigt.	Die Verfügbarkeit von Vorsorgeuntersuchungen variiert je nach Land.

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Finanzierung und mögliche Interessenkonflikte erfordern besondere Aufmerksamkeit.

Die Entwicklung der Leitlinien begann mit einem Expertentreffen, das von Egetis Therapeutics, dem Hersteller von Emcitate (Tiratricol), einem zur Behandlung der peripheren Thyreotoxikose bei MCT8-Mangel zugelassenen Medikament, organisiert wurde. Das Unternehmen finanzierte die Teilnahme der Autoren an dem Expertentreffen.

Egetis finanzierte außerdem die redaktionelle Unterstützung, die Kommentierung der Autoren und die Publikationskosten. Die medizinische Unterstützung bei der Manuskripterstellung erfolgte durch Prescript Communications Ltd. auf Kosten von Egetis. Die Autoren erklären, dass das Unternehmen weder an der Formulierung der Empfehlungen noch an der Interpretation der Daten, dem Verfassen des endgültigen Textes oder der Entscheidung zur Veröffentlichung beteiligt war.

Johannes Dietrich gibt an, Finanzmittel oder Honorare von verschiedenen Unternehmen erhalten zu haben, darunter Egetis, Novo Nordisk, Abbott, Medtronic, Pfizer und andere. Ilja Dubinski gibt an, Honorare von Egetis, Merck, Sandoz, Kyowa Kirin und weiteren Organisationen erhalten zu haben. Die übrigen Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Die Beteiligung kommerzieller Geldgeber macht die Empfehlungen nicht automatisch ungültig: Ein wesentlicher Teil der Leitlinien betrifft Kardiologie, Ernährung, Neurologie, Knochengewebe und Pflegemanagement und nicht das Medikament selbst. Da jedoch der Hersteller des einzigen in der Europäischen Union zugelassenen Medikaments die Expertenkommission und die Publikationsunterstützung direkt finanziert hat, muss dies bei der Bewertung des Dokuments, insbesondere der medizinischen Abschnitte, berücksichtigt werden.

Was die neuen Richtlinien zur Überwachung empfehlen

System	Das Hauptproblem	Überwachung
Schilddrüse	Periphere Thyreotoxikose	FT3, FT4, TSH und weitere Marker
Nervensystem	Hypotonie, Dystonie, Spastik, Epilepsie	Klinisches Bild, EEG je nach Indikation, Entwicklungsskalen
Gehirn	Hypomyelinisierung und andere Veränderungen	MRT nur bei klinischer Notwendigkeit
Herz	Tachykardie, Reizleitungsstörungen, Druck	EKG, Echokardiographie, manchmal Langzeit-EKG
Ernährung	Untergewicht, Schluckstörungen	Ernährungsberaterbeurteilung, Körpergewicht
Schlucken	Aspiration	Spezielle Beurteilung, Gastrostomie-Besprechung
Magen-Darm-Trakt	Reflux	Klinische Überwachung und Behandlung
Leber	Veränderungen der Enzyme, Medikamente	ALT, AST und andere Indikatoren
Knochen	Osteoporose und Frakturen	DEXA seit der Pubertät
Orthopädie	Skoliose, Hüftgelenksluxation	Untersuchung und Visualisierung wie angegeben
Familie	Hohe Pflegebelastung	Psychologische und soziale Unterstützung

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Was bedeutet Veröffentlichung in der Praxis?

Die wichtigste Veränderung besteht nicht in der Entwicklung eines neuen Diagnoseverfahrens, sondern im Wandel von der punktuellen Behandlung einzelner Symptome hin zu einem lebenslangen Management der Erkrankung als einheitliches neuroendokrines System. Patienten werden ermutigt, sich regelmäßig untersuchen zu lassen – nicht nur von einem Neurologen und Endokrinologen, sondern auch hinsichtlich ihrer Herz-, Ernährungs-, Schluck-, Leber- und Knochengesundheit.

Das zweite Prinzip besteht in der frühzeitigen Ermittlung von Ausgangswerten. Da die Erkrankung eine enorme individuelle Variabilität aufweist und für die meisten Parameter keine gut validierten minimalen klinisch relevanten Veränderungen vorliegen, kann die individuelle Krankheitsgeschichte des Patienten aussagekräftiger sein als der Vergleich mit einem einzigen, universellen Wert.

Der dritte Grundsatz lautet, nicht um der Untersuchung willen zu untersuchen. Beispielsweise kann eine Magnetresonanztomographie eine charakteristische Myelinisierungsstörung aufdecken, die Autoren empfehlen jedoch nicht, diese Untersuchung ohne konkrete klinische Fragestellung regelmäßig zu wiederholen. Gleiches gilt für eine Reihe komplexer Verfahren, die eine erhebliche Belastung für schwerbehinderte Patienten und deren Angehörige darstellen.

Schließlich macht die Einführung von Tiratricol die systematische Labor- und klinische Überwachung noch wichtiger. Die Möglichkeit, die periphere Thyreotoxikose zu reduzieren, stellt einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt dar, doch die neurologischen Auswirkungen sind weiterhin unklar, und die Labormessung von T3 während der Therapie birgt eigene technische Herausforderungen. Daher markieren die neuen Leitlinien den Beginn einer Ära strukturierterer Versorgung, aber keine vollständige Lösung für die Probleme des Syndroms.

Was das Handbuch behauptet – und was es nicht beweist

Richtige Schlussfolgerung	Was der Artikel nicht bewies
Patienten benötigen eine lebenslange, multidisziplinäre Betreuung.	Dass eine bestimmte Behandlungsmethode bereits nachweislich die Lebenserwartung erhöht
Eine frühzeitige Diagnose ist wichtig	Das Neugeborenen-Screening wurde bereits durchgeführt
FT3 ist normalerweise erhöht	Dieser eine Test genügt für eine Diagnose.
Die genetische Untersuchung des SLC16A2-Gens bestätigt die Diagnose.	Dass alle Genvarianten den gleichen Schweregrad aufweisen
Tiratricol reduziert peripheres T3	Dass es garantiert die Wiederherstellung der neurologischen Entwicklung gewährleistet
Ernährung und Körpergewicht sind von entscheidender Bedeutung.	Dass eine Gastrostomie für jeden Patienten notwendig ist
Herzkomplikationen werden möglicherweise unterdiagnostiziert.	Dass alle plötzlichen Todesfälle eine Herzursache haben
Die Knochendichte sollte überwacht werden	Dass jeder Patient definitiv Osteoporose bekommen wird
Die Überwachung sollte individuell erfolgen.	Dass es ein universelles System für alle gibt

Ergebnisse

Ein MCT8-Mangel ist ein seltenes Beispiel für eine Erkrankung, bei der dasselbe Hormon gleichzeitig im Gehirn zu schwach und im peripheren Gewebe zu stark konzentriert ist. Diese Dualität erklärt die Kombination aus schweren neurologischen Beeinträchtigungen mit Tachykardie, Erschöpfung, Knochenproblemen und anderen Anzeichen einer Thyreotoxikose.

Die neuen Leitlinien empfehlen, die Diagnose frühzeitig genetisch zu bestätigen und umgehend einen leitenden Arzt mit der Koordination eines multidisziplinären Teams zu beauftragen. Schilddrüsenwerte und Ernährung sollten regelmäßig kontrolliert werden; Herz, Knochen, Leber und Nervensystem sollten gemäß einem vorab festgelegten, individuellen Programm überwacht werden.

Warnungen vor Mangelernährung und kardiovaskulären Komplikationen sind besonders wichtig. Ernährungsprobleme treten häufig auf, doch wird nicht bei allen Patienten, die eine Ernährung über eine Gastrostomie benötigen, diese auch angewendet. Zudem können Herzprobleme bei Patienten ohne vorherige Herzerkrankung festgestellt werden. In diesen Bereichen hat die systemische Überwachung das Potenzial, die klinische Praxis bereits jetzt zu verändern.

Die Empfehlungen stellen jedoch weiterhin einen Expertenrahmen für eine extrem seltene Erkrankung dar: Die Evidenzbasis ist begrenzt, das GRADE-System wurde nicht angewendet, und die Wirksamkeit des vorgeschlagenen Überwachungsschemas wurde noch nicht in prospektiven Studien geprüft. Daher betonen die Autoren den individuellen Krankheitsverlauf jedes Patienten anstelle eines starren Algorithmus.

Nachrichtenquelle

Dietrich JW, Jelesch E., Linder-Lucht M., Völkl TMK, Dubinski I. Klinisches und biochemisches Monitoring des Monocarboxylat-Transporter-8-Mangels (Allan-Herndon-Dudley-Syndrom) über die gesamte Lebensspanne: Praktische Überlegungen für die multidisziplinäre Versorgung. Hormone Research in Paediatrics. 2026. Online veröffentlicht am 2. April 2026.

Diese Publikation ist in PubMed als Praxisleitlinie klassifiziert. Sie ist als praktische Ergänzung zu den Leitlinien der Europäischen Schilddrüsengesellschaft von 2024 konzipiert und konzentriert sich primär auf die langfristige klinische und biochemische Überwachung von Patienten mit MCT8-Mangel.

DOI: 10.1159/000551857.