Mitochondriale Mutationen in Eiern häufen sich nicht mit dem Alter

Es ist seit langem bekannt, dass die Anzahl mitochondrialer DNA-Mutationen (mtDNA) im menschlichen Gewebe mit dem Alter zunimmt. Doch was passiert in Eizellen, den Schlüsselzellen für die Weitergabe von mtDNA an die nächste Generation? Neue Arbeiten in Science Advances zeigen, dass beim Menschen in Eizellen keine altersbedingte Zunahme von mtDNA-Mutationen auftritt, während Mutationen in Blut und Speichel zunehmen. Darüber hinaus zeigen Eizellen Anzeichen einer reinigenden Selektion auf Basis der Allelfrequenz, die potenziell schädliche Veränderungen „ausmerzt“.

Forschungsmethoden

Die Wissenschaftler sequenzierten die mtDNA in einzelnen Eizellen: 80 Eizellen von 22 Frauen im Alter von etwa 20 bis 42 Jahren wurden analysiert und die Ergebnisse mit mtDNA aus Blut und Speichel derselben Teilnehmerinnen verglichen. Sie untersuchten die Heteroplasmie (den Anteil mutierter mtDNA-Kopien) und die Verteilung der Mutationen im Genom, um Anzeichen von Selektion zu identifizieren – vor allem ein Defizit an hochfrequenten Mutationen in funktionell kritischen Regionen.

Wichtigste Ergebnisse

• Kein Alterstrend bei Eizellen. Anders als bei Blut und Speichel, wo die mtDNA-Mutationsrate mit dem Alter zunimmt (um etwa ein Drittel), wurde bei menschlichen Eizellen kein Anstieg festgestellt.
• Selektion der Allelfrequenz. Mutationen mit hoher Frequenz in Oozyten kommen in funktionell wichtigen mtDNA-Regionen seltener vor als zufällig erwartet; Mutationen mit niedriger Frequenz sind gleichmäßiger verteilt, ein Zeichen für die Wirkung einer reinigenden Selektion.
• Kontrast zu somatischem Gewebe: Im Blut/Speichel derselben Frauen nehmen Mutationen mit dem Alter zu, was unterstreicht, dass die Fortpflanzungslinie im Gegensatz zu somatischen Zellen durch Qualitätskontrollmechanismen geschützt ist.

Interpretation und klinische Schlussfolgerungen

Die Arbeit untermauert die Annahme, dass es in der weiblichen Keimbahn biologische Barrieren gegen die Ansammlung gefährlicher mitochondrialer Varianten gibt, die wahrscheinlich durch eine Kombination aus einem Flaschenhals, selektiver mitochondrialer Ausmerzung und/oder zellulärer Selektion von Eizellen entstehen. In der Praxis bedeutet dies, dass ein höheres Alter der Mutter nicht automatisch zu einem lawinenartigen Anstieg von mtDNA-Mutationen in den Eizellen führt. Dies beseitigt zwar nicht die altersbedingten Risiken, die mit chromosomalen Aneuploidien etc. verbunden sind, verringert aber die Bedenken speziell hinsichtlich mitochondrialer Mutationen.

Kommentare der Autoren

• Kernaussage: Anders als in Blut und Speichel akkumulieren sich mtDNA-Mutationen in den Eizellen von Frauen nicht mit zunehmendem Alter. „mtDNA in menschlichen Eizellen ist vor altersbedingter Mutationsakkumulation geschützt“, betonen die Autoren. Dies sei besonders relevant, da die Menschen „die Geburt von Kindern immer weiter hinauszögern“.
• Wie genau werden sie „geschützt“? In Eizellen sind hochfrequente (≥1 %) Varianten in kodierenden Regionen deutlich seltener, während niedrigfrequente Varianten gleichmäßiger verteilt sind. Die Autoren interpretieren dies als frequenzabhängige reinigende Selektion, die potenziell schädliche Mutationen ausmerzt.
• Praktische Auswirkungen: Die Überwachung verringert die Bedenken, dass ein höheres Alter der Mutter selbst das Risiko der Übertragung mitochondrialer Mutationen auf Kinder erhöht (dies schließt andere altersbedingte Risiken wie Aneuploidien nicht aus) und kann in der Reproduktionsberatung verwendet werden.
• Von den Autoren festgestellte Einschränkungen: Die Studie umfasste 80 einzelne Eizellen von 22 Frauen im Alter von 20–42 Jahren; Stichprobe und Altersspanne sind begrenzt und eine Erweiterung sowie eine unabhängige Validierung sind erforderlich.
• Kontext mit früheren Daten: Die Autoren weisen auf eine Übereinstimmung mit Primatenmodellen hin: Bei Makaken wurde die Zunahme von Mutationen in Eizellen nur bis zu einem Alter von etwa 9 Jahren beobachtet und nahm danach nicht mehr zu – was auf gemeinsame Keimbahn-Abwehrmechanismen hindeutet.

Die Autoren betonen, dass „Mutationen mit dem Alter nicht zunehmen“, insbesondere in Eizellen, und dass der Körper die Fixierung potenziell schädlicher Varianten aktiv verhindert – ein weiteres Argument für die Existenz evolutionär entwickelter Mechanismen zum Schutz der Keimbahn. Sie weisen auch auf den Gegensatz hin: In somatischen Geweben (Blut, Speichel) nimmt die Mutationslast mit dem Alter zu, in Eizellen hingegen nicht. Dies ist wichtig für das Verständnis der Risiken einer späten Schwangerschaft und der Erblichkeit mitochondrialer Erkrankungen.