iPSC-Impfstoff zeigt präventive und therapeutische Wirkung gegen Darmkrebs

Wissenschaftler der National Taiwan University, der University of Wisconsin–Madison und der Harvard Medical School präsentierten eine detaillierte Studie, die zeigt, dass ein Impfstoff auf Basis inaktivierter induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) gleichzeitig das Wachstum von kolorektalen Tumoren hemmt und bereits gebildete Tumoren bei Mäusen behandelt.

Doppelstrategie: Prävention und Therapie

• Prävention. Mäuse wurden dreimal im wöchentlichen Abstand mit bestrahlten inaktivierten murinen iPSCs in Kombination mit dem Adjuvans CpG ODN 1826 immunisiert. Zwei Wochen nach der letzten Impfung wurden den Tieren MC38-CRC-Zellen subkutan transplantiert. Bei geimpften Mäusen war das nachfolgende Tumorwachstum im Vergleich zur Kontrollgruppe um fast 60 % reduziert.
• Therapie. Als derselbe Impfstoff nach der Bildung kleiner Tumorknoten verabreicht wurde, verlangsamte sich das Wachstum der Neoplasmen um mehr als 50 %.

Mechanismus über CD8⁺ T-Lymphozyten

Immunologische Analysen des Tumorgewebes zeigten einen signifikanten Anstieg der Anzahl infiltrierender zytotoxischer CD8⁺-T-Zellen in Tumorbereichen geimpfter Mäuse. Die experimentelle Depletion von CD8⁺-Zellen eliminierte den Antitumoreffekt vollständig und bestätigte damit die Schlüsselrolle dieser T-Lymphozyten-Subpopulation.

Identifizierung neuer Neoantigene

Mithilfe von Massenspektrometrie und dem NetMHCpan-4.1-Algorithmus identifizierten die Autoren zwei Proteine in iPSCs, heterogenes nukleäres Ribonukleoprotein U (HNRNPU) und Nukleolin (NCL), die als Neoantigene mit hoher Affinität für MHC I wirken können.

• Peptidimpfung. HNRNPU- oder NCL-Fragmente, verabreicht mit CpG-Adjuvans, induzierten die Reifung dendritischer Zellen und induzierten eine CD8⁺-T-Zell-spezifische Zytotoxizität.
• Wirkung auf Tumore: Mäuse, die nur mit diesen Peptiden behandelt wurden, zeigten eine Verringerung des MC38-Tumorvolumens, die mit der vollständigen iPSC-Impfstoffgruppe vergleichbar war.

Aussichten für die klinische Anwendung

• Zellulärer vs. Peptid-Impfstoff: Während der vollständige iPSC-Impfstoff im Modell gut funktioniert, bieten die Peptidversionen von HNRNPU und NCL eine standardisiertere und sicherere Lösung für Menschen.
• Prävention und Immuntherapie: Dieser Ansatz könnte Personen mit hohem CRC-Risiko schützen und Teil einer Kombinationsbehandlung für bereits Erkrankte sein.
• Zukünftige Schritte: Es sind Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien in großen präklinischen Modellen erforderlich, gefolgt von der Weiterentwicklung zu klinischen Studien der Phase I am Menschen.

Diese Studie schlägt ein neues Kapitel in der Entwicklung universeller iPSC-basierter und Peptid-Impfstoffe gegen Dickdarmkrebs auf und vereint präventives und therapeutisches Potenzial in einer Plattform.