Bekanntes Medikament tötet Krebsstammzellen

Kanadische Wissenschaftler haben eine neue Methode zur Wirkstoffsuche gegen Krebsstammzellen entwickelt. Der erste Erfolg dieser Methode ist ein bekanntes Medikament zur Behandlung von Schizophrenie. Es stellte sich heraus, dass es auch Krebs bekämpfen kann. In Laborexperimenten zerstört das Medikament Leukämie-Vorläuferzellen, ohne normale Blutstammzellen zu schädigen. Ärzte könnten damit eine Methode zur Behandlung von Leukämie entwickeln, die Rückfälle verhindert.

Obwohl Operationen, Chemotherapie und Bestrahlung den Körper von Tumorzellen befreien können, kehrt der Krebs oft Monate oder sogar Jahre später zurück. Wissenschaftler gehen heute davon aus, dass sogenannte Krebsstammzellen die Ursache für Rückfälle sind – resistent gegen Chemotherapie und Bestrahlung und deshalb im Körper verbleiben. Die Theorie, dass Stammzellen die Ursache vieler Krebsarten sind, ist bereits 15 Jahre alt: 1997 identifizierten kanadische Wissenschaftler erstmals Krebsstammzellen in einigen Leukämiearten. Seitdem wurden sie in Brust-, Hirn-, Lungen-, Magen-Darm-, Prostata- und Eierstockkrebs gefunden.

Viele Wissenschaftler glauben, dass die optimale Behandlung dieser Krebsarten in der Kombination herkömmlicher Krebsmedikamente mit Wirkstoffen gegen Krebsstammzellen besteht. Da diese Zellen jedoch im Körper so selten sind und sich im Labor nur schwer kultivieren lassen, wurden bisher nur sehr wenige solcher Wirkstoffe gefunden, und keines davon wird in der klinischen Praxis eingesetzt.

Vor einigen Jahren stieß die Gruppe um Dr. Mick Bhatia von der McMaster University auf mehrere Linien pluripotenter Stammzellen (Zellen aus Embryonen oder reprogrammierten adulten Zellen, die sich in jedes spezialisierte Gewebe umwandeln können), die einige Merkmale von Krebsstammzellen aufwiesen. Die Zellen dieser Linien teilten sich, ohne sich in spezialisiertere Zellen zu differenzieren.

Ziel der neuesten Arbeit von Dr. Bhatia und seinen Kollegen, die kürzlich in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht wurde, war es zu untersuchen, ob sich diese Zellen mithilfe von Chemikalien dazu bringen lassen, sich zu normalen Zellen zu differenzieren bzw. zu reifen, die anormale Teilung zu stoppen und eines natürlichen Todes zu sterben. Die Forscher glauben, dass dies eine weniger toxische Methode zur Beseitigung von Krebsstammzellen wäre, als sie direkt abzutöten.

Nach der Prüfung von Hunderten von Verbindungen, darunter auch bereits zugelassene Medikamente, identifizierten die Forscher mehrere, die ihren Anforderungen entsprachen: Diese Chemikalien bewirkten die Differenzierung pluripotenter Stammzellen, ohne die vom Körper benötigten normalen Stammzellen zu schädigen.

Eine der wirksamsten Verbindungen war Thioridazin, ein Antipsychotikum zur Behandlung von Schizophrenie. Thioridazin blockierte auch das Wachstum von Stammzellen der akuten myeloischen Leukämie (AML), die Patienten entnommen wurden. Es reduzierte zudem die Anzahl der AML-Stammzellen bei Mäusen mit Leukämie, die sich infolge der Injektion solcher Zellen entwickelt hatte. In allen Fällen blieben die normalen Blutstammzellen gesund. In Kombination mit Thioridazin zeigte das Standardmedikament zur Behandlung von AML in vitro eine 55-mal höhere Wirksamkeit gegen AML-Stammzellen als bei alleiniger Anwendung.

Wissenschaftler planen, klinische Studien dieser Kombination an 15 Patienten mit AML durchzuführen, bei denen eine Monotherapie mit einem Standardmedikament resistent ist.

„Angesichts der Zulassung dieses Medikaments und der Tatsache, dass es eine solche synergistische Wirkung zeigt, möchten wir direkt mit den Patientenstudien beginnen“, sagte Dr. Bhatia, wissenschaftlicher Leiter des Stammzellen- und Krebsforschungsinstituts der McMaster University.

Eine an der McMaster University entwickelte Suchmaschine, die zwischen neoplastischen und normalen menschlichen pluripotenten Stammzellen (hPSCs) unterscheidet, hat in einer Datenbank bekannter Verbindungen kleine Moleküle identifiziert, die die Selbsterneuerungsfähigkeit von Krebsstammzellen (CSCs) hemmen und deren Differenzierung induzieren. Die bereits erzielten Ergebnisse belegen den Wert neoplastischer hPSCs für die Identifizierung von Medikamenten, die auf Krebsstammzellen abzielen, und ermöglichen es uns, die Differenzierung von Krebsstammzellen als therapeutische Strategie zu nutzen.

Die Studie ergab eine sehr interessante Entdeckung. Thioridazin, das Rezeptoren für den Neurotransmitter Dopamin blockiert, scheint diese Rezeptoren auch auf Leukämiestammzellen zu blockieren. Laut Dr. Bhatia war bisher unbekannt, dass Krebsstammzellen Dopaminrezeptoren besitzen, die normalerweise mit der Übertragung von Nervensignalen in Verbindung gebracht werden und hauptsächlich im Gehirn vorkommen. Doch sein Team fand sie nicht nur auf Stammzellen von AML, sondern auch von Brustkrebs. Der Wissenschaftler glaubt, dass ein Test, der die Menge an Dopaminrezeptoren in Blut- oder Gewebeproben misst, ein früher diagnostischer und prognostischer Marker für diese Krebsarten werden könnte.

Dr. Bhatias Kollegen begegnen seinen Ergebnissen mit einer gewissen berechtigten wissenschaftlichen Skepsis. So möchte beispielsweise der Onkologe Thomas Hudson vom Ontario Institute for Cancer Research mehr über den Mechanismus erfahren, durch den Dopaminrezeptoren eine Zelle in eine Krebsstammzelle verwandeln. Und der Biologe Piyush Gupta, der am Whitehead Institute for Biomedical Research in den USA Krebs erforscht und ein anderes Zellsystem nutzt, um nach Medikamenten gegen Krebsstammzellen zu suchen, ist der Ansicht, dass pluripotente Stammzellen keine Imitation von Krebs darstellen können. Dennoch muss er zugeben, dass die im Leukämiemodell erzielten Ergebnisse mehr als überzeugend sind.

Der nächste Schritt für Dr. Bhatias Team wird die Wirksamkeit von Thioridazin bei anderen Krebsarten untersuchen. Sie werden auch die Eigenschaften mehrerer gleichzeitig identifizierter Medikamente genauer untersuchen. Zukünftig werden in Zusammenarbeit mit anderen akademischen Gruppen und der Industrie Tausende von Verbindungen analysiert. Das Ziel aller seiner Partner, so Dr. Bhatia, sei es, einzigartige Medikamente zu finden und die Strategie der Krebsbehandlung zu verändern.

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