Das erste Stadium allergischer Reaktionen wurde entdeckt und eröffnet neue Möglichkeiten der Prävention

Wissenschaftler der Duke-NUS Medical School haben herausgefunden, wie eine Kette von Ereignissen entsteht, wenn eine Person mit einem Allergen wie Erdnüssen, Meeresfrüchten, Pollen oder Hausstaubmilben in Kontakt kommt. Ihre in der Fachzeitschrift Nature Immunology veröffentlichte Entdeckung könnte zur Entwicklung von Medikamenten zur Vorbeugung schwerer allergischer Reaktionen führen.

Mastzellen, eine Art Immunzellen, verwechseln harmlose Substanzen wie Erdnüsse oder Hausstaubmilben mit einer Bedrohung und setzen eine erste Welle bioaktiver Chemikalien gegen diese vermeintliche Bedrohung frei. Wenn Mastzellen, die unter der Haut, um Blutgefäße und in den Schleimhäuten der Atemwege und des Magen-Darm-Trakts sitzen, gleichzeitig ihre vorgespeicherten bioaktiven Substanzen ins Blut abgeben, kann ein sofortiger systemischer Schock auftreten, der ohne schnelles Eingreifen tödlich sein kann.

Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) leiden mehr als 10 % der Weltbevölkerung an Nahrungsmittelallergien. Mit der steigenden Zahl der Allergien steigt auch die Häufigkeit von lebensmittelbedingten anaphylaktischen Reaktionen und Asthma. In Singapur leidet jedes fünfte Kind an Asthma, und Nahrungsmittelallergien sind bereits die häufigste Ursache für einen anaphylaktischen Schock.

Das Duke-NUS-Team entdeckte, dass die Freisetzung von Mastzellgranula mit bioaktiven Substanzen durch zwei Komponenten eines intrazellulären Multiproteinkomplexes, dem Inflammasom, gesteuert wird. Bisher war nur bekannt, dass sich diese Inflammasom-Proteine spontan in Immunzellen ansammeln und lösliche Substanzen absondern, die bei einer Infektion andere Teile des Immunsystems alarmieren.

Professor Soman Abraham, emeritierter Professor für Pathologie an der Duke University, der die Studie leitete, während er im Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme arbeitete, sagte: „Wir fanden heraus, dass Komponenten des Inflammasoms eine überraschend wichtige Rolle beim Transport von Mastzellgranula, die normalerweise im Zellinneren gepackt sind, an die Zelloberfläche spielen, wo sie freigesetzt werden. Diese unerwartete Entdeckung gibt uns ein präzises Angriffsziel, um die von Mastzellen ausgelöste Ereigniskette zu unterbinden, die zu einem anaphylaktischen Schock führt.“

Professor Abraham und sein Team untersuchten Mäuse, denen eines von zwei Inflammasom-Proteinen, NLRP3 oder ASC, fehlte. Als diese Tiere Allergenen ausgesetzt wurden, erlitten sie keinen anaphylaktischen Schock.

Ein anaphylaktischer Schock wurde jedoch beobachtet, als sich NLRP3- und ASC-Proteine in Mastzellen an einzelne intrazelluläre Granula anlagerten und einen Komplex bildeten, den die Forscher Granulosom nannten. Dieser Komplex förderte die Bewegung der Granula entlang von Schienen, die vom Zytoskelett innerhalb der Mastzelle gebildet wurden, ähnlich wie sie sich „an Eisenbahnschienen festklammern“.

Dr. Pradeep Bist, erster Co-Autor der Studie und leitender Forscher im Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, sagte: „Bei der Aktivierung von Mastzellen beobachteten wir eine schnelle Bewegung von Granula entlang dynamischer Bahnen, die als Mikrotubuli bekannt sind, zur Zellmembran, wo diese Granula sofort aus der Zelle freigesetzt wurden. In Mastzellen ohne NLRP3- oder ASC-Proteine fanden wir jedoch keine Hinweise auf eine intrazelluläre Bewegung von Granula, und es wurden keine dieser Granula freigesetzt.“

Nachdem die Rolle von NLRP3 und ASC beim Granulatransport nachgewiesen worden war, wandte sich das Team bekannten Inflammasom-Hemmern zu, um zu prüfen, ob sie dieses Ereignis verhindern könnten.

Mit einem Inflammasom-blockierenden Medikament namens CY-09, das denen in klinischen Studien für chronische Entzündungskrankheiten sehr ähnlich ist, verabreichten sie Mäusen die Therapie, bevor sie dem Allergen ausgesetzt wurden. Sie stellten fest, dass sie in ihrem präklinischen Modell mit dem Medikament einen anaphylaktischen Schock wirksam verhindern konnten.

Dr. Andrea Mencarelli vom Institut für Immuntherapie an der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, der während seiner Tätigkeit im Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme der erste Co-Autor des Artikels war, sagte: „Bemerkenswerterweise konnten wir durch die Verwendung eines Medikaments, das spezifisch die Aktivität von Inflammasom-Proteinen blockierte, die Freisetzung vorgespeicherter Mastzellchemikalien selektiv blockieren, ohne andere potenziell nützliche Mastzellfunktionen zu beeinträchtigen.“

Dies ist zwar keine Heilung, könnte aber Menschen mit schweren Allergien ein neues Mittel an die Hand geben, um einer potenziell gefährlichen Reaktion vorzubeugen. Derzeit werden Notfallbehandlungen unmittelbar nach Auftreten der ersten Symptome durchgeführt. Diese Behandlungen müssen innerhalb eines engen Zeitfensters erfolgen, um wirksam zu sein, und sie haben zudem schwerwiegende Nebenwirkungen.

„Ich kann mir vorstellen, dass dies Eltern von Kindern mit schweren Nahrungsmittelallergien beruhigen könnte, wenn sie mit Situationen konfrontiert werden, in denen es unmöglich ist, sicher zu sein, dass kein Risiko einer Ansteckung besteht. Obwohl wir diesen Teil des Immunsystems nicht für längere Zeit deaktivieren wollen, könnte es möglicherweise kurzfristigen Schutz bieten“, sagte Professor Abraham, dessen Team derzeit daran arbeitet, Dosierung und Häufigkeit der Anwendung des Medikaments zu optimieren, um die beste Schutzwirkung gegen einen anaphylaktischen Schock zu erzielen.

„Danach hoffen wir, dasselbe auch für Asthma und allergische Hautreaktionen tun zu können.“

Professor Patrick Tan, Senior Associate Dean für Forschung an der Duke-NUS, sagte: „Dieser Durchbruch birgt enormes translationales Potenzial und stellt einen Paradigmenwechsel nicht nur für die weitere Forschung dar, sondern auch für die Verbesserung der Lebensqualität derjenigen, die einem Risiko schwerer allergischer Reaktionen ausgesetzt sind. Er ist ein Hoffnungsschimmer, insbesondere für Eltern kleiner Kinder, die mit ständiger Angst leben.“