Trächtigkeit und Befruchtung

Die meisten Ärzte betrachten den ersten Tag der letzten Menstruation als Beginn einer Schwangerschaft. Dieser Zeitraum wird als „Menstruationsalter“ bezeichnet und beginnt etwa zwei Wochen vor der Befruchtung. Hier einige grundlegende Informationen zur Befruchtung:

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Ovulation

Jeden Monat entwickelt sich in einem der Eierstöcke einer Frau eine bestimmte Anzahl unreifer Eizellen in einem kleinen, flüssigkeitsgefüllten Beutel. Einer der Beutel reift vollständig heran. Dieser „dominante Follikel“ unterdrückt das Wachstum der anderen Follikel, die daraufhin ihr Wachstum einstellen und degenerieren. Der reife Follikel platzt und gibt Eizellen aus dem Eierstock frei (Eisprung). Der Eisprung findet in der Regel zwei Wochen vor der nächsten Menstruation statt.

Entwicklung des Gelbkörpers

Nach dem Eisprung entwickelt sich aus dem geplatzten Follikel ein Gelbkörper, der zwei Hormone ausschüttet: Progesteron und Östrogen. Progesteron trägt dazu bei, die Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) auf die Einnistung des Embryos vorzubereiten, indem es sie verdickt.

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Freisetzung des Eies

Die Eizelle wird freigesetzt und wandert in den Eileiter, wo sie verbleibt, bis bei der Befruchtung mindestens ein Spermium in sie eindringt (Eizelle und Spermium, siehe unten). Die Eizelle kann innerhalb von 24 Stunden nach dem Eisprung befruchtet werden. Eisprung und Befruchtung finden durchschnittlich zwei Wochen nach der letzten Menstruation statt.

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Menstruationszyklus

Befruchtet das Spermium die Eizelle nicht, degenerieren diese und der Gelbkörper; auch die erhöhten Hormonspiegel verschwinden. Die funktionelle Schicht der Gebärmutterschleimhaut wird abgestoßen, was zu Menstruationsblutungen führt. Der Zyklus wiederholt sich.

Düngung

Trifft ein Spermium auf eine reife Eizelle, befruchtet es diese. Dabei verändert sich die Proteinhülle der Eizelle, sodass Spermien nicht mehr eindringen können. Zu diesem Zeitpunkt werden die genetischen Informationen des Kindes, einschließlich seines Geschlechts, festgelegt. Die Mutter trägt ausschließlich X-Chromosomen (Mutter=XX); befruchtet ein Y-Spermium die Eizelle, ist das Kind männlich (XY); befruchtet ein X-Spermium die Eizelle, ist das Kind weiblich (XX).

Befruchtung ist nicht nur die Verschmelzung des Kernmaterials von Eizelle und Spermium – sie ist ein komplexer biologischer Prozess. Die Eizelle ist von Granulosazellen, der sogenannten Corona radiata, umgeben. Zwischen Corona radiata und Eizelle bildet sich die Zona pellucida, die spezifische Rezeptoren für Spermien enthält. Diese verhindern eine Polyspermie und gewährleisten die Bewegung der befruchteten Eizelle entlang des Eileiters zur Gebärmutter. Die Zona pellucida besteht aus Glykoproteinen, die von der wachsenden Eizelle abgesondert werden.

Die Meiose wird während des Eisprungs wieder aufgenommen. Die Wiederaufnahme der Meiose wird nach dem präovulatorischen LH-Peak beobachtet. Die Meiose in der reifen Eizelle ist mit dem Verlust der Kernmembran, der bivalenten Bildung von Chromatin und der Trennung der Chromosomen verbunden. Die Meiose endet mit der Freisetzung des Polkörpers während der Befruchtung. Eine hohe Konzentration von Estradiol in der Follikelflüssigkeit ist für den normalen Verlauf der Meiose notwendig.

Männliche Keimzellen bilden in den Samenkanälchen durch mitotische Teilung Spermatozyten erster Ordnung, die ähnlich wie die weibliche Eizelle mehrere Reifungsstadien durchlaufen. Durch meiotische Teilung entstehen Spermatozyten zweiter Ordnung, die die halbe Chromosomenzahl enthalten (23). Spermatozyten zweiter Ordnung reifen zu Spermatiden heran und werden, da sie sich nicht mehr teilen, zu Spermien. Diese aufeinanderfolgenden Reifungsstadien werden als spermatogener Zyklus bezeichnet. Beim Menschen ist dieser Zyklus in 74 Tagen abgeschlossen und das undifferenzierte Spermatogonium entwickelt sich zu einem hochspezialisierten Spermium, das sich selbstständig bewegen kann und über eine Reihe von Enzymen verfügt, die zum Eindringen in die Eizelle notwendig sind. Die Energie für die Bewegung wird von einer Reihe von Faktoren bereitgestellt, darunter cAMP, Ca2 ⁺, Katecholamine, Proteinmotilitätsfaktor und Proteincarboxymethylase. In frischem Sperma vorhandene Spermien sind nicht befruchtungsfähig. Sie erwerben diese Fähigkeit beim Eintritt in den weiblichen Genitaltrakt, wo sie das Membranantigen verlieren – es kommt zur Kapazitation. Die Eizelle wiederum sondert ein Produkt ab, das die Akrosomvesikel auflöst, die den Kopfkern des Spermiums bedecken, wo sich der genetische Fundus väterlichen Ursprungs befindet. Man nimmt an, dass der Befruchtungsprozess im ampullenförmigen Abschnitt des Eileiters stattfindet. Der Trichter des Eileiters ist aktiv an diesem Vorgang beteiligt, indem er dicht an den Abschnitt des Eierstocks angrenzt, an dessen Oberfläche der Follikel hervorsteht, und die Eizelle sozusagen einsaugt. Unter dem Einfluss von Enzymen, die vom Epithel der Eileiter abgesondert werden, wird die Eizelle aus den Zellen der Corona radiata freigesetzt. Der Kern des Befruchtungsprozesses besteht im Wesentlichen in der Vereinigung, Verschmelzung weiblicher und männlicher Keimzellen, die von den Organismen der Elterngeneration abgetrennt wurden, zu einer neuen Zelle – einer Zygote, die nicht nur eine Zelle, sondern auch ein Organismus einer neuen Generation ist.

Das Spermium führt in die Eizelle hauptsächlich sein Kernmaterial ein, das sich mit dem Kernmaterial der Eizelle zu einem einzigen Zygotenkern verbindet.

Der Prozess der Eizellreifung und Befruchtung wird durch komplexe endokrine und immunologische Prozesse gesteuert. Aus ethischen Gründen sind diese Prozesse beim Menschen bisher unzureichend erforscht. Unser Wissen basiert hauptsächlich auf Tierversuchen, die viele Gemeinsamkeiten mit den Prozessen beim Menschen aufweisen. Dank der Entwicklung neuer Reproduktionstechnologien in In-vitro-Fertilisationsprogrammen konnten die Stadien der menschlichen Embryonalentwicklung bis hin zum Blastozystenstadium in vitro untersucht werden. Dank dieser Studien konnte umfangreiches Material zur Erforschung der Mechanismen der frühen Embryonalentwicklung, ihrer Bewegung durch den Eileiter und ihrer Einnistung gesammelt werden.

Nach der Befruchtung wandert die Zygote durch den Eileiter und durchläuft dabei einen komplexen Entwicklungsprozess. Die erste Teilung (das Stadium zweier Blastomeren) erfolgt erst am zweiten Tag nach der Befruchtung. Während ihrer Wanderung durch den Eileiter vollzieht die Zygote eine vollständige asynchrone Furchung, die zur Bildung einer Morula führt. Zu diesem Zeitpunkt ist der Embryo von den Dotterhäuten und transparenten Membranen befreit und gelangt im Morula-Stadium als lockerer Blastomerenkomplex in die Gebärmutter. Die Passage durch den Eileiter ist einer der kritischen Momente der Schwangerschaft. Es wurde festgestellt, dass die Beziehung zwischen der Hometa/dem frühen Embryo und dem Epithel des Eileiters durch einen autokrinen und einen parakrinen Mechanismus reguliert wird, der dem Embryo eine Umgebung bietet, die die Prozesse der Befruchtung und der frühen Embryonalentwicklung fördert. Es wird angenommen, dass der Regulator dieser Prozesse das gonadotrope Releasing-Hormon ist, das sowohl vom Präimplantationsembryo als auch vom Epithel der Eileiter produziert wird.

Das Epithel der Eileiter exprimiert GnRH und GnRH-Rezeptoren als Botenstoffe von Ribonukleinsäure (mRNA) und Proteinen. Es stellte sich heraus, dass diese Expression zyklusabhängig ist und hauptsächlich während der Lutealphase des Zyklus auftritt. Basierend auf diesen Daten geht eine Forschergruppe davon aus, dass tubales GnRH eine bedeutende Rolle bei der Regulierung des autokrin-parakrinen Signalwegs bei Befruchtung, früher Embryonalentwicklung und Implantation spielt, da im Uterusepithel während der Phase maximaler Entwicklung des „Implantationsfensters“ signifikante Mengen an GnRH-Rezeptoren vorhanden sind.

Es wurde nachgewiesen, dass im Embryo eine GnRH-, mRNA- und Proteinexpression beobachtet wird, die mit der Entwicklung der Morula zu einer Blastozyste zunimmt. Man nimmt an, dass die Interaktion des Embryos mit dem Epithel des Eileiters und der Gebärmutterschleimhaut über das GnRH-System erfolgt, das die Entwicklung des Embryos und die Aufnahmefähigkeit der Gebärmutterschleimhaut sicherstellt. Und wieder betonen viele Forscher die Notwendigkeit einer synchronen Entwicklung des Embryos und aller Interaktionsmechanismen. Wenn sich der Transport des Embryos aus irgendeinem Grund verzögert, kann der Trophoblast seine invasiven Eigenschaften zeigen, bevor er in die Gebärmutter gelangt. In diesem Fall kann eine Eileitergravidität auftreten. Bei schneller Bewegung gelangt der Embryo in die Gebärmutter, wo keine Aufnahmefähigkeit der Gebärmutterschleimhaut besteht und die Einnistung möglicherweise nicht stattfindet, oder der Embryo wird in den unteren Teilen der Gebärmutter zurückgehalten, d. h. an einem Ort, der für die weitere Entwicklung der Eizelle weniger geeignet ist.

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Eizelleneinpflanzung

Innerhalb von 24 Stunden nach der Befruchtung beginnt die Eizelle, sich aktiv zu teilen. Sie verbleibt etwa drei Tage im Eileiter. Die Zygote (befruchtete Eizelle) teilt sich weiter und wandert langsam durch den Eileiter zur Gebärmutter, wo sie sich in der Gebärmutterschleimhaut einnistet (Einnistung). Die Zygote entwickelt sich zunächst zu einem Zellklumpen, später zu einem hohlen Zellball, der Blastozyste (Embryosack). Vor der Einnistung verlässt die Blastozyste ihre Schutzhülle. Nähert sie sich der Gebärmutterschleimhaut, fördern hormonelle Veränderungen ihre Einnistung. Manche Frauen haben während der Einnistung einige Tage lang Schmierblutungen oder leichte Blutungen. Die Gebärmutterschleimhaut verdickt sich, und der Gebärmutterhals wird mit Schleim verschlossen.

Im Laufe von drei Wochen wachsen die Blastozystenzellen zu einem Zellhaufen heran und bilden die ersten Nervenzellen des Babys. Vom Zeitpunkt der Befruchtung bis zur achten Schwangerschaftswoche wird das Baby als Embryo bezeichnet, danach bis zur Geburt als Fötus.

Der Einnistungsprozess kann nur erfolgen, wenn der Embryo, der in die Gebärmutter eindringt, das Blastozystenstadium erreicht hat. Die Blastozyste besteht aus dem inneren Teil der Zellen – dem Endoderm, aus dem der Embryo selbst gebildet wird, und der äußeren Zellschicht – dem Trophektoderm – dem Vorläufer der Plazenta. Es wird angenommen, dass die Blastozyste im Präimplantationsstadium den Präimplantationsfaktor (PIF), den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) sowie mRNA und Protein zu VEGF exprimiert, was dem Embryo eine sehr schnelle Angiogenese für eine erfolgreiche Plazentation ermöglicht und die notwendigen Voraussetzungen für seine weitere Entwicklung schafft.

Für eine erfolgreiche Einnistung ist es notwendig, dass alle notwendigen Veränderungen in der Differenzierung der Endometriumzellen im Endometrium auftreten, damit das „Implantationsfenster“ entsteht, das normalerweise am 6.-7. Tag nach dem Eisprung beobachtet wird. Außerdem muss die Blastozyste einen bestimmten Reifegrad erreichen und Proteasen aktivieren, die das Vordringen der Blastozyste in das Endometrium erleichtern. „Die Empfänglichkeit des Endometriums ist der Höhepunkt eines Komplexes zeitlicher und räumlicher Veränderungen im Endometrium, die durch Steroidhormone reguliert werden.“ Die Prozesse des Auftretens des „Implantationsfensters“ und der Reifung der Blastozyste müssen synchron verlaufen. Geschieht dies nicht, findet keine Einnistung statt oder die Schwangerschaft wird im Frühstadium abgebrochen.

Vor der Implantation ist das Oberflächenepithel des Endometriums mit Muzin bedeckt, das eine vorzeitige Implantation der Blastozyste verhindert und vor Infektionen schützt, insbesondere mit Muc1-Episialin, das in verschiedenen Aspekten der Physiologie des weiblichen Fortpflanzungstrakts eine Barrierefunktion spielt. Bis sich das „Implantationsfenster“ öffnet, ist die Muzinmenge durch vom Embryo produzierte Proteasen zerstört.

Die Implantation der Blastozyste in das Endometrium erfolgt in zwei Stadien: Stadium 1 – Adhäsion zweier Zellstrukturen und Stadium 2 – Dezidualisierung des endometrialen Stromas. Eine äußerst interessante Frage ist, wie der Embryo die noch offene Implantationsstelle erkennt. Vom Eintritt der Blastozyste in die Gebärmutter bis zum Beginn der Implantation vergehen 2–3 Tage. Es wird hypothetisch angenommen, dass der Embryo lösliche Faktoren/Moleküle sezerniert, die durch ihre Einwirkung auf das Endometrium dieses auf die Implantation vorbereiten. Die Adhäsion spielt eine Schlüsselrolle im Implantationsprozess. Dieser Prozess, der den Zusammenhalt zweier unterschiedlicher Zellmassen ermöglicht, ist jedoch äußerst komplex. Eine Vielzahl von Faktoren ist daran beteiligt. Integrine spielen vermutlich eine führende Rolle bei der Adhäsion zum Zeitpunkt der Implantation. Integrin-01 ist besonders wichtig; seine Expression nimmt zum Zeitpunkt der Implantation zu. Integrine selbst besitzen jedoch keine enzymatische Aktivität und müssen mit Proteinen assoziiert sein, um ein zytoplasmatisches Signal zu erzeugen. Untersuchungen einer Forschergruppe aus Japan haben gezeigt, dass das kleine Guanosintriphosphat-bindende Protein RhoA Integrine in aktives Integrin umwandelt, das an der Zelladhäsion teilnehmen kann.

Zu den Adhäsionsmolekülen zählen neben Integrinen auch Proteine wie Trophinin, Bustin und Tastin.

Trofinin ist ein Membranprotein, das auf der Oberfläche des Endometriumepithels an der Implantationsstelle und auf der apikalen Oberfläche des Blastozystentrophektoderms exprimiert wird. Bustin und Tustin sind zytoplasmatische Proteine, die zusammen mit Trophinin einen aktiven Adhäsionskomplex bilden. Diese Moleküle sind nicht nur an der Implantation, sondern auch an der weiteren Entwicklung der Plazenta beteiligt. Extrazelluläre Matrixmoleküle, Osteocanthin und Laminin, sind an der Adhäsion beteiligt.

Verschiedenen Wachstumsfaktoren wird eine äußerst wichtige Rolle zugeschrieben. Forscher widmen der Rolle insulinähnlicher Wachstumsfaktoren und sie bindender Proteine, insbesondere IGFBP, bei der Einnistung besondere Aufmerksamkeit. Diese Proteine sind nicht nur im Einnistungsprozess wichtig, sondern auch bei der Modellierung von Gefäßreaktionen und der Regulierung des Myometriumwachstums. Laut Paria et al. (2001) spielen der Heparin-bindende epidermale Wachstumsfaktor (HB-EGF), der sowohl im Endometrium als auch im Embryo exprimiert wird, sowie der Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), das Knochenmorphogenetische Protein (BMP) usw. eine bedeutende Rolle im Einnistungsprozess. Nach der Adhäsion der beiden Zellsysteme von Endometrium und Trophoblast beginnt die Invasionsphase des Trophoblasten. Trophoblastzellen sezernieren Proteasen, die es dem Trophoblasten ermöglichen, sich zwischen den Zellen ins Stroma zu „quetschen“ und die extrazelluläre Matrix mit dem Enzym Metalloprotease (MMP) zu lysieren. Der insulinähnliche Wachstumsfaktor II des Trophoblasten ist der wichtigste Wachstumsfaktor des Trophoblasten.

Zum Zeitpunkt der Implantation ist das gesamte Endometrium mit immunkompetenten Zellen durchdrungen, einem der wichtigsten Bestandteile der Interaktion zwischen Trophoblast und Endometrium. Die immunologische Beziehung zwischen Embryo und Mutter während der Schwangerschaft ähnelt der bei Transplantat-Empfänger-Reaktionen beobachteten. Man glaubte, dass die Implantation in der Gebärmutter auf ähnliche Weise gesteuert wird, nämlich durch T-Zellen, die von der Plazenta exprimierte fetale Alloantigene erkennen. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass die Implantation möglicherweise über einen neuen allogenen Erkennungsweg erfolgt, der eher auf NK-Zellen als auf T-Zellen basiert. Der Trophoblast exprimiert keine HLAI- oder Klasse-II-Antigene, aber er exprimiert das polymorphe HLA-G-Antigen. Dieses väterlich stammende Antigen dient als Adhäsionsmolekül für die CD8-Antigene großer granulärer Leukozyten, deren Anzahl im Endometrium in der mittleren Luteinphase zunimmt. Diese NK-Zellen mit den Markern CD3- CD8+ CD56+ sind bei der Produktion von Th1-assoziierten Zytokinen wie TNFcc, IFN-y funktionell inerter als CD8- CD56+ deziduale granuläre Leukozyten. Außerdem exprimiert der Trophoblast Rezeptoren mit geringer Bindungskapazität (Affinität) für die Zytokine TNFa, IFN-y und GM-CSF. Infolgedessen kommt es zu einer vorherrschenden Reaktion auf fötale Antigene, die durch die Reaktion über Th2 verursacht wird, d. h. es werden überwiegend keine entzündungsfördernden Zytokine produziert, sondern im Gegenteil regulatorische (IL-4, IL-10, IL-13 usw.). Das normale Gleichgewicht zwischen Th1 und Th2 fördert eine erfolgreichere Invasion des Trophoblasten. Eine übermäßige Produktion entzündungsfördernder Zytokine begrenzt die Invasion des Trophoblasten und verzögert die normale Entwicklung der Plazenta, wodurch die Produktion von Hormonen und Proteinen abnimmt. Darüber hinaus verstärken T-Zytokine die Prothrombinkinase-Aktivität und aktivieren Gerinnungsmechanismen, was zu Thrombosen und Trophoblastenablösung führt.

Darüber hinaus wird der immunsuppressive Zustand durch vom Fötus und Amnion produzierte Moleküle – Fetuin und Spermin – beeinflusst. Diese Moleküle unterdrücken die Produktion von TNF. Die Expression von HU-G auf Trophoblastenzellen hemmt NK-Zellrezeptoren und reduziert so auch die immunologische Aggression gegen den eindringenden Trophoblasten.

Deziduale Stromazellen und NK-Zellen produzieren die Zytokine GM-CSF, CSF-1, aINF und TGFbeta, die für Wachstum und Entwicklung, Proliferation und Differenzierung des Trophoblasten notwendig sind.

Durch das Wachstum und die Entwicklung des Trophoblasten steigt die Hormonproduktion. Progesteron ist besonders wichtig für die Immunabwehr. Progesteron stimuliert lokal die Produktion von Plazentaproteinen, insbesondere des Proteins TJ6, bindet an Dezidualleukozyten CD56+16+ und verursacht deren Apoptose (natürlichen Zelltod).

Als Reaktion auf das Wachstum des Trophoblasten und die Invasion der Gebärmutter in die Spiralarteriolen produziert die Mutter Antikörper (Blockaden), die eine immunotrophe Funktion haben und die lokale Immunantwort blockieren. Die Plazenta wird zu einem immunologisch privilegierten Organ. Bei einer normal verlaufenden Schwangerschaft ist dieses Immungleichgewicht in der 10. bis 12. Schwangerschaftswoche hergestellt.

Schwangerschaft und Hormone

Humanes Choriongonadotropin ist ein Hormon, das ab dem Zeitpunkt der Befruchtung im Blut der Mutter vorkommt. Es wird von den Zellen der Plazenta produziert. Es ist ein Hormon, das durch einen Schwangerschaftstest nachgewiesen werden kann. Sein Spiegel erreicht jedoch erst 3-4 Wochen nach dem ersten Tag der letzten Menstruation einen so hohen Wert, dass es nachweisbar ist.

Die einzelnen Phasen der Schwangerschaftsentwicklung werden aufgrund der erheblichen Veränderungen, die in jeder Phase auftreten, als Trimester oder 3-Monats-Perioden bezeichnet.