Wissenschaftler finden einen Weg, die Gehirnveränderungen bei Alzheimer mit Krebsmedikamenten umzukehren

Wissenschaftler der UC San Francisco und des Gladstone Institute haben Krebsmedikamente identifiziert, die die Veränderungen im Gehirn bei der Alzheimer-Krankheit umkehren und so möglicherweise die Symptome verlangsamen oder sogar umkehren können.

In einer in Cell veröffentlichten Studie verglichen Wissenschaftler die Genexpressionsignatur der Alzheimer-Krankheit mit Veränderungen, die durch 1.300 zugelassene Medikamente verursacht werden, und fanden eine Kombination aus zwei Krebsmedikamenten, mit der die häufigste Form der Demenz behandelt werden könnte.

Die Studie untersuchte zunächst, wie die Alzheimer-Krankheit die Genexpression in einzelnen Zellen des menschlichen Gehirns verändert. Anschließend suchten die Forscher nach bereits von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zugelassenen Medikamenten, die die gegenteilige Veränderung der Genexpression hervorrufen.

Sie suchten insbesondere nach Medikamenten, die Veränderungen in der Genexpression in Neuronen und anderen Arten von Gehirnzellen, sogenannten Gliazellen, die bei der Alzheimer-Krankheit geschädigt oder verändert werden, rückgängig machen könnten.

Anschließend analysierten die Forscher Millionen elektronischer Krankenakten und zeigten, dass Patienten, die einige dieser Medikamente als Teil ihrer Behandlung anderer Erkrankungen einnahmen, weniger wahrscheinlich an Alzheimer erkrankten.

Als sie eine Kombination der beiden Top-Medikamente – beides Wirkstoffe gegen Krebs – an einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit testeten, verringerte sich die Gehirndegeneration der Mäuse und sogar ihre Gedächtnisleistung wurde wiederhergestellt.

„Die Alzheimer-Krankheit geht mit komplexen Veränderungen im Gehirn einher, die ihre Erforschung und Behandlung bisher schwierig machten. Unsere computergestützten Werkzeuge haben jedoch die Möglichkeit eröffnet, diese Komplexität direkt anzugehen“, sagte Dr. Marina Sirota, kommissarische Direktorin des Bacharach Institute for Computational Health Sciences an der UCSF, Professorin für Pädiatrie und Co-Autorin der Studie.
„Wir freuen uns, dass unser computergestützter Ansatz uns zu einer potenziellen Kombinationstherapie für Alzheimer geführt hat, die auf bestehenden, von der FDA zugelassenen Medikamenten basiert.“

Big Data von Patienten und Zellen weist auf neue Alzheimer-Therapie hin

In den USA sind sieben Millionen Menschen von Alzheimer betroffen. Die Krankheit führt zu einem stetigen Rückgang der kognitiven Fähigkeiten, des Lernvermögens und des Gedächtnisses. Jahrzehntelange Forschung hat jedoch nur zwei von der FDA zugelassene Medikamente hervorgebracht, von denen keines den Rückgang signifikant verlangsamen kann.

„Die Alzheimer-Krankheit ist wahrscheinlich das Ergebnis zahlreicher Veränderungen in vielen Genen und Proteinen, die zusammenwirken und die Gesundheit des Gehirns beeinträchtigen“, sagte Dr. Yadong Huang, leitender Wissenschaftler und Direktor des Gladstone Translational Research Center, Professor für Neurologie und Pathologie an der UCSF und Co-Autor der Studie.
„Das macht die Medikamentenentwicklung extrem schwierig, da Medikamente traditionell auf ein einzelnes Gen oder Protein abzielen, das die Krankheit verursacht.“

Das Team nutzte öffentlich zugängliche Daten aus drei Alzheimer-Hirnstudien, in denen die Genexpression in einzelnen Gehirnzellen verstorbener Spender mit und ohne Alzheimer gemessen wurde. Mithilfe dieser Daten erstellten sie Genexpressionsignaturen für Alzheimer in Neuronen und Gliazellen.

Anschließend verglichen die Forscher diese Signaturen mit Ergebnissen aus der Connectivity Map-Datenbank, die Daten zu den Auswirkungen Tausender Medikamente auf die Genexpression in menschlichen Zellen enthält.

Von 1.300 Medikamenten:

• 86 kehrte die Genexpression der Alzheimer-Krankheit in einem Zelltyp um.
• 25 haben es in mehreren Arten von Gehirnzellen umgekehrt.
• Nur zehn davon wurden bereits von der FDA für die Anwendung am Menschen zugelassen.

Durch die Analyse von Daten aus dem UC Health Data Warehouse (anonymisierte Informationen zu 1,4 Millionen Menschen über 65 Jahren) stellte das Team fest, dass mehrere dieser Medikamente das Risiko, im Laufe der Zeit an Alzheimer zu erkranken, offenbar senken.

„Mit all diesen vorhandenen Datenquellen konnten wir die Liste von 1.300 Medikamenten auf 86, dann auf 10 und schließlich auf fünf reduzieren“, sagte Dr. Yaqiao Li, ehemaliger Doktorand in Sirotas Labor an der UCSF, heute Postdoktorand in Huangs Labor in Gladstone und Hauptautor der Studie.
„Die besonders umfangreichen Daten, die von allen medizinischen Zentren der UC gesammelt wurden, führten uns sofort zu den vielversprechendsten Medikamenten. Es ist so etwas wie eine simulierte klinische Studie.“

Kombinationstherapie bereit für den nächsten Schritt

Li, Huang und Sirota wählten aus den fünf besten Kandidaten zwei Krebsmedikamente für Labortests aus. Sie vermuteten, dass ein Medikament, Letrozol, Neuronen und das andere, Irinotecan, Gliazellen helfen könnte. Letrozol wird häufig zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt, Irinotecan zur Behandlung von Dickdarm- und Lungenkrebs.

Das Team verwendete ein Mausmodell der aggressiven Alzheimer-Krankheit mit mehreren krankheitsassoziierten Mutationen. Mit zunehmendem Alter entwickelten die Mäuse Alzheimer-ähnliche Symptome und wurden mit einem oder beiden Medikamenten behandelt.

Die Kombination zweier Krebsmedikamente konnte in diesem Tiermodell mehrere Aspekte der Alzheimer-Krankheit rückgängig machen. Sie eliminierte die im Verlauf der Krankheit entstandenen Genexpressionssignaturen in Neuronen und Gliazellen. Sie reduzierte die Bildung toxischer Proteinklumpen und die Degeneration des Gehirns. Und, was entscheidend war, sie stellte das Gedächtnis wieder her.

„Es ist spannend zu sehen, dass die Computerdaten in einem weit verbreiteten Mausmodell der Alzheimer-Krankheit bestätigt wurden“, sagte Huang. Er erwartet, dass die Forschung bald in eine klinische Studie übergeht, um die Kombinationstherapie direkt an Patienten zu testen.

„Wenn völlig unabhängige Datenquellen, wie Genexpressionsdaten einzelner Zellen und Krankenakten, uns auf dieselben Signalwege und Medikamente hinweisen und diese dann in einem genetischen Alzheimer-Modell wirksam sind, sind wir vielleicht wirklich auf dem richtigen Weg“, sagte Sirota.
„Wir hoffen, dass sich daraus schnell eine echte Lösung für Millionen von Alzheimer-Patienten entwickeln lässt.“