Neuer Ansatz blockiert die Anpassung von Krebszellen und verdoppelt die Wirksamkeit der Chemotherapie

In einem völlig neuen Ansatz zur Krebsbehandlung haben Biomedizintechniker der Northwestern University die Wirksamkeit einer Chemotherapie in einem Tierversuch verdoppelt.

Anstatt den Krebs direkt anzugreifen, verhindert diese einzigartige Strategie, dass Krebszellen Resistenzen gegen Behandlungen entwickeln – und die Krankheit dadurch anfälliger für bestehende Medikamente wird. Dieser Ansatz konnte die Krankheit in Zellkulturen nicht nur nahezu ausrotten, sondern auch die Wirksamkeit der Chemotherapie in Mausmodellen für Eierstockkrebs deutlich verbessern.

Die Studie wurde in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht.

„Krebszellen sind großartige Anpassungskünstler“, sagt Vadim Backman von der Northwestern University, der die Studie leitete. „Sie können sich an fast alles anpassen. Zuerst lernen sie, dem Immunsystem auszuweichen. Dann lernen sie, Chemotherapie, Immuntherapie und Bestrahlung zu widerstehen. Wenn sie gegen diese Behandlungen resistent werden, leben sie länger und entwickeln neue Mutationen. Wir wollten die Krebszellen nicht direkt töten. Wir wollten ihnen ihre Superkraft nehmen – ihre angeborene Fähigkeit, sich anzupassen, zu verändern und auszuweichen.“

Backman ist Sachs Family Professor für Biomedizintechnik und Medizin an der McCormick School of Engineering der Northwestern University und leitet dort das Zentrum für Physikalische Genomik und Technik. Er ist außerdem Mitglied des Robert H. Leury Comprehensive Cancer Center, des Institute for the Chemistry of Life Processes und des International Nanoscience Institute.

Chromatin ist der Schlüssel zum Überleben bei Krebs

Krebs hat viele charakteristische Merkmale, doch eines liegt ihnen allen zugrunde: seine unerbittliche Überlebensfähigkeit. Selbst wenn das Immunsystem und aggressive medizinische Behandlungen einen Tumor angreifen, kann der Krebs schrumpfen oder sein Wachstum verlangsamen, er verschwindet jedoch selten vollständig. Obwohl genetische Mutationen zur Resistenz beitragen, verlaufen sie zu langsam, um die schnelle Reaktion der Krebszellen auf Stress zu erklären.

In einer Reihe von Studien entdeckte Backmans Team einen grundlegenden Mechanismus, der diese Fähigkeit erklärt. Die komplexe Organisation des genetischen Materials, Chromatin genannt, bestimmt die Fähigkeit des Krebses, sich anzupassen und selbst die stärksten Medikamente zu überleben.

Chromatin, eine Gruppe von Makromolekülen, zu denen DNA, RNA und Proteine gehören, bestimmt, welche Gene unterdrückt und welche exprimiert werden. Um die zwei Meter DNA, aus denen das Genom besteht, auf nur einem Hundertstel Millimeter im Zellkern unterzubringen, wird Chromatin extrem verdichtet.

Durch die Kombination von Bildgebung, Modellierung, Systemanalyse und In-vivo-Experimenten fand Backmans Team heraus, dass die 3D-Architektur dieses Pakets nicht nur steuert, welche Gene aktiviert werden und wie Zellen auf Stress reagieren, sondern es den Zellen auch ermöglicht, ein „Gedächtnis“ von Gentranskriptionsmustern physisch in die Geometrie des Pakets selbst zu kodieren.

Die dreidimensionale Anordnung des Genoms fungiert als selbstlernendes System, ähnlich einem maschinellen Lernalgorithmus. Während des Lernprozesses wird diese Anordnung ständig in Tausende nanoskopischer Chromatinpackungsdomänen umorganisiert. Jede Domäne speichert einen Teil des transkriptionellen Gedächtnisses der Zelle, das deren Funktionsweise bestimmt.

Neuprogrammierung von Chromatin zur Verbesserung der Chemotherapie

In der neuen Studie entwickelten Backman und seine Kollegen ein Computermodell, das physikalische Prinzipien nutzt, um zu analysieren, wie sich die Chromatinpackung auf die Überlebenswahrscheinlichkeit einer Krebszelle nach einer Chemotherapie auswirkt. Durch die Anwendung des Modells auf verschiedene Krebszelltypen und Chemotherapeutikaklassen stellte das Team fest, dass es das Zellüberleben präzise vorhersagen konnte – sogar vor Beginn der Behandlung.

Da die Chromatinverpackung für das Überleben von Krebszellen entscheidend ist, fragten sich die Wissenschaftler: Was würde passieren, wenn die Verpackungsarchitektur verändert würde? Anstatt neue Medikamente zu entwickeln, untersuchten sie Hunderte bestehender Medikamente, um Kandidaten zu finden, die die physikalische Umgebung im Zellkern verändern und die Chromatinverpackung beeinflussen könnten.

Letztendlich entschied sich das Team für Celecoxib, ein von der FDA zugelassenes entzündungshemmendes Medikament, das bereits zur Behandlung von Arthritis und Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt wird und als Nebenwirkung die Verpackung des Chromatins verändert.

Experimentelle Ergebnisse

Durch die Kombination von Celecoxib mit einer Standard-Chemotherapie stellten die Forscher einen signifikanten Anstieg der Zahl der abgestorbenen Krebszellen fest.

In Mausmodellen für Eierstockkrebs verringerte eine Kombination aus Paclitaxel (einem gängigen Chemotherapeutikum) und Celecoxib die Geschwindigkeit der Krebszelladaption und verbesserte die Unterdrückung des Tumorwachstums, wobei die Wirkung die von Paclitaxel allein übertraf.

„Als wir eine niedrige Chemotherapie-Dosis verwendeten, wuchsen die Tumoren weiter. Als wir der Chemotherapie jedoch einen Kandidaten für einen TPR (Transkriptionsplastizitätsregulator) hinzufügten, stellten wir eine deutlich stärkere Wachstumshemmung fest. Die Wirksamkeit verdoppelte sich“, sagte Backman.

Mögliche Perspektiven

Diese Strategie könnte es Ärzten ermöglichen, niedrigere Chemotherapie-Dosen zu verwenden und so schwere Nebenwirkungen zu reduzieren. Dies würde den Patientenkomfort und ihre Erfahrung mit der Krebsbehandlung deutlich verbessern.

Backman glaubt, dass die Neuprogrammierung des Chromatins der Schlüssel zur Behandlung anderer komplexer Krankheiten sein könnte, darunter Herz-Kreislauf- und neurodegenerative Erkrankungen.