Genmanipulation verhindert Malaria-Übertragung durch Mücken

Mücken töten jährlich mehr Menschen als jedes andere Tier. Im Jahr 2023 infizierten die blutsaugenden Insekten schätzungsweise 263 Millionen Menschen mit Malaria, was zu fast 600.000 Todesfällen führte, 80 % davon waren Kinder.

Jüngste Bemühungen, die Malariaübertragung zu stoppen, sind ins Stocken geraten, da Mücken Resistenzen gegen Insektizide entwickelt haben und die Malaria verursachenden Parasiten resistent gegen Medikamente geworden sind. Diese Rückschläge wurden durch die COVID-19-Pandemie noch verschärft, die die laufenden Bemühungen zur Malariabekämpfung erschwert.

Nun haben Forscher der University of California, San Diego, der Johns Hopkins University, der UC Berkeley und der Universität von Sao Paulo eine neue Methode entwickelt, die die Fähigkeit von Mücken, Malaria zu übertragen, genetisch blockiert.

Die Biologen Zhiqian Li und Ethan Beer von der UC San Diego sowie Yuemei Dong und George Dimopoulos von der Johns Hopkins University haben ein CRISPR-basiertes Gen-Editierungssystem entwickelt, das ein einzelnes Molekül im Körper einer Mücke verändert – eine winzige, aber wirksame Veränderung, die die Übertragung des Malariaparasiten stoppt. Die gentechnisch veränderten Mücken können zwar weiterhin infizierte Menschen stechen und den Parasiten über deren Blut aufnehmen, ihn aber nicht mehr auf andere Menschen übertragen. Das neue System soll die Malariaresistenz genetisch verbreiten, bis ganze Populationen dieser Insekten den Parasiten nicht mehr in sich tragen.

„Der Austausch einer Aminosäure in einer Mücke durch eine andere natürlich vorkommende, die eine Infektion mit dem Malariaparasiten verhindert – und die Verbreitung dieser vorteilhaften Mutation in der gesamten Mückenpopulation – ist ein echter Durchbruch“, sagte Bier, Professor am Institut für Zell- und Entwicklungsbiologie der UC San Diego School of Biological Sciences. „Es ist kaum zu glauben, dass eine so kleine Veränderung eine so dramatische Wirkung haben kann.“

Das neue System nutzt CRISPR-Cas9 als „genetische Schere“ und Leit-RNA, um einen präzisen Schnitt in einem bestimmten Bereich des Mückengenoms vorzunehmen. Anschließend ersetzt es eine unerwünschte Aminosäure, die die Malariaübertragung fördert, durch eine nützliche, die den Prozess stört.

Das System zielt auf ein Gen ab, das für das Protein FREP1 kodiert. Dieses Protein unterstützt Mücken bei ihrer Entwicklung und Blutaufnahme beim Stich. Das neue System ersetzt die Aminosäure L224 in FREP1 durch ein anderes Allel, Q224. Die Parasiten nutzen L224, um zu den Speicheldrüsen des Insekts zu gelangen und dort einen neuen Wirt zu infizieren.

Dimopoulos, Professor am Institut für Molekulare Mikrobiologie und Immunologie und Mitglied des Malaria Research Institute der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, und sein Labor testeten Stämme der Anopheles stephensi-Mücke, dem Hauptüberträger der Malaria in Asien. Sie fanden heraus, dass der Ersatz von L224 durch Q224 zwei verschiedene Arten von Malariaparasiten wirksam daran hinderte, in die Speicheldrüsen einzudringen und so eine Infektion zu verhindern.

„Das Schöne an diesem Ansatz ist, dass wir ein natürlich vorkommendes Allel eines Mückengens nutzen. Durch eine präzise Veränderung verwandeln wir es in einen wirksamen Schutzschild, der mehrere Arten von Malariaparasiten blockiert – und das wahrscheinlich in unterschiedlichen Mückenpopulationen und -arten. Dies eröffnet neue Möglichkeiten für anpassbare, praxisnahe Strategien zur Krankheitsbekämpfung“,
sagte George Dimopoulos.

In nachfolgenden Tests stellten die Forscher fest, dass die genetische Veränderung zwar die Infektion des Körpers durch den Parasiten verhinderte, Wachstum und Fortpflanzung der Mücken jedoch nicht beeinträchtigt wurden. Mücken mit der neuen Version von Q224 waren genauso lebensfähig wie Mücken mit der ursprünglichen Aminosäure L224 – ein wichtiger Erfolg, da das Protein FREP1 unabhängig von seiner Rolle bei der Malariaübertragung eine wichtige Rolle in der Biologie der Mücken spielt.

Ähnlich dem „Gene Drive“-System entwickelten die Forscher eine Methode, die es Mückennachkommen ermöglicht, das Q224-Allel zu erben und in der Population zu verbreiten. Dadurch wird die Übertragung von Malariaparasiten gestoppt. Dieses neue „Allelic Drive“-System folgt einem ähnlichen System, das kürzlich in Beers Labor entwickelt wurde und die Insektizidresistenz landwirtschaftlicher Schädlinge genetisch umkehrt.

„In dieser früheren Studie haben wir einen selbstterminierenden Mechanismus entwickelt, der eine Fruchtfliegenpopulation von der Insektizidresistenz zurück zur Anfälligkeit bringt. Dann verschwindet dieses genetische Kassettenelement einfach und hinterlässt nur eine ‚wilde‘ Population“, erklärte Bier. „Ein ähnliches Ghost-System könnte Mückenpopulationen so umwandeln, dass sie die parasitenresistente FREP1Q-Variante tragen.“

Obwohl die Forscher gezeigt haben, dass der Ersatz von L224 durch Q224 wirksam ist, ist noch nicht vollständig geklärt, warum dieser Wechsel so effektiv ist. Weitere Studien sollen genau klären, wie die Aminosäure Q224 den Eintrittsweg des Parasiten blockiert.

„Dieser Durchbruch ist das Ergebnis hervorragender Teamarbeit und Innovationskraft verschiedener wissenschaftlicher Institutionen“, fügte Dimopoulos hinzu. „Gemeinsam haben wir die genetischen Werkzeuge der Natur genutzt, um Mücken zu Verbündeten im Kampf gegen Malaria zu machen.“

Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.