Genetische Studien: Indikationen, Methoden

In den letzten Jahren ist ein Anstieg des Anteils von Erbkrankheiten an der Gesamtstruktur der Krankheiten zu verzeichnen. In dieser Hinsicht nimmt die Rolle der Genforschung in der praktischen Medizin zu. Ohne Kenntnisse der medizinischen Genetik ist es unmöglich, Erbkrankheiten und angeborene Krankheiten effektiv zu diagnostizieren, zu behandeln und zu verhindern.

Eine erbliche Veranlagung ist wahrscheinlich bei fast allen Krankheiten inhärent, ihr Ausmaß variiert jedoch erheblich. Wenn wir die Rolle der erblichen Faktoren beim Auftreten verschiedener Krankheiten berücksichtigen, können wir die folgenden Gruppen von ihnen unterscheiden.

• Krankheiten, deren Ursprung vollständig durch genetische Faktoren bestimmt wird (Exposition gegenüber einem pathologischen Gen); Diese Gruppe umfasst monogene Krankheiten, deren Vererbung den Grundregeln der Mendelschen Gesetze unterliegt (Mendelirovannye-Krankheiten), und die Auswirkung der äußeren Umgebung kann nur die Intensität bestimmter Manifestationen des pathologischen Prozesses (auf seine Symptome) beeinflussen.
• Krankheiten, deren Auftreten hauptsächlich durch den Einfluss der äußeren Umgebung bestimmt wird (Infektionen, Verletzungen usw.); Vererbung kann nur einige quantitative Merkmale der Reaktion des Körpers beeinflussen, die Besonderheiten des pathologischen Prozesses bestimmen.
• Krankheiten, bei denen Vererbung ein kausaler Faktor ist, für deren Manifestation jedoch bestimmte Erscheinungsformen der äußeren Umwelt erforderlich sind, unterliegen in ihrer Vererbung nicht den Gesetzen von Mendel (nicht-menstruierende Krankheiten); Sie werden als multi-torisch bezeichnet.

Erbkrankheiten

Die Entwicklung eines jeden Individuums ist das Ergebnis des Zusammenspiels von genetischen und Umweltfaktoren. Während der Befruchtung wird eine Reihe menschlicher Gene festgelegt, die zusammen mit Umweltfaktoren die Merkmale der Entwicklung bestimmen. Der Körper der Gene im Körper wird das Genom genannt. Das Genom als Ganzes ist sehr stabil, aber unter dem Einfluss sich ändernder Umweltbedingungen kann es zu Veränderungen kommen - Mutationen.

Die Grundeinheiten der Vererbung sind Gene (Teile des DNA-Moleküls). Der Mechanismus der Übermittlung erblicher Informationen basiert auf der Fähigkeit der DNA, sich selbst zu duplizieren (Replikation). DNA enthält den genetischen Code (ein System zur Aufzeichnung von Informationen über die Position von Aminosäuren in Proteinen unter Verwendung der Sequenz der Anordnung von Nukleotiden in DNA und Messenger-RNA), der die Entwicklung und den Metabolismus von Zellen bestimmt. Gene befinden sich in den Chromosomen, den Strukturelementen des Zellkerns, die DNA enthalten. Der Platz, den ein Gen einnimmt, wird Locus genannt. Monogene Erkrankungen - monolokale, polygene Erkrankungen (multifaktoriell) - Multilocus.

Chromosomen (im Lichtmikroskop sichtbare stabförmige Strukturen in Zellkernen) bestehen aus vielen tausend Genen. Beim Menschen enthält jede somatische, dh nicht sexuelle Zelle 46 Chromosomen, die durch 23 Paare dargestellt werden. Eines der Paare - die Geschlechtschromosomen (X und Y) - bestimmt das Geschlecht des Individuums. In den Kernen der Körperzellen von Frauen befinden sich zwei Chromosomen X, bei Männern ein Chromosom X und ein Chromosom Y. Die Geschlechtschromosomen von Männern sind heterolog: Chromosom X ist größer und enthält viele Gene, die für die Bestimmung des Geschlechts und anderer Zeichen des Körpers verantwortlich sind. Das Y-Chromosom ist klein, hat eine andere Form als das Chromosom X und trägt hauptsächlich Gene, die das männliche Geschlecht bestimmen. Zellen enthalten 22 Autosomenpaare. Menschliche autosomale Chromosomen werden in 7 Gruppen eingeteilt: A (1, 2, 3 Chromosomenpaare), B (4, 5 Chromosomenpaare), C (6, 7, 8, 9, 10)., 11., 12. Paar, sowie Chromosom X, ähnlich groß wie Chromosom 6 und 7), D (13., 14., 15. Paar), E (16., 17., 18. Paar) ), F (19., 20. Paar), G (21., 22. Paar und Y-Chromosom).

Gene befinden sich linear entlang der Chromosomen und jedes Gen befindet sich an einem genau definierten Ort (Locus). Gene, die homologe Loci besetzen, werden allelisch genannt. Jede Person hat zwei Allele desselben Gens: eines für jedes Chromosom jedes Paares, mit Ausnahme der meisten Gene auf den Chromosomen X und Y bei Männern. In Fällen, in denen dieselben Allele in den homologen Regionen des Chromosoms vorhanden sind, sprechen sie von Homozygotie, und wenn sie unterschiedliche Allele desselben Gens enthalten, spricht man üblicherweise von Heterozygotie für dieses Gen. Wenn ein Gen (Allel) seine Wirkung entfaltet und nur in einem Chromosom vorhanden ist, spricht man von Dominanz. Das rezessive Gen manifestiert sich nur, wenn es in beiden Mitgliedern des Chromosomenpaares vorhanden ist (oder in einem einzelnen Chromosom X bei Männern oder Frauen mit dem X0-Genotyp). Ein Gen (und sein entsprechendes Merkmal) wird als X-verknüpft bezeichnet, wenn es sich auf Chromosom X befindet. Alle anderen Gene werden als autosomal bezeichnet.

Unterscheiden Sie zwischen dominanter und rezessiver Vererbung. Im Falle einer dominanten Vererbung manifestiert sich das Merkmal sowohl in homozygoten als auch heterozygoten Zuständen. Bei rezessiver Vererbung werden phänotypische Manifestationen (eine Reihe äußerer und innerer Merkmale des Körpers) nur im homozygoten Zustand beobachtet, während sie heterozygot fehlen. Ein geschlechtsgebundener dominanter oder rezessiver Erbgang ist ebenfalls möglich; Auf diese Weise werden Merkmale von Genen vererbt, die sich auf Geschlechtschromosomen befinden.

Bei dominanten Erbkrankheiten sind in der Regel mehrere Generationen derselben Familie betroffen. Bei rezessiver Vererbung kann ein latenter heterozygoter Trägerzustand des mutierten Gens in der Familie über einen langen Zeitraum bestehen, und daher können kranke Kinder von gesunden Eltern oder sogar in Familien geboren werden, in denen die Krankheit seit mehreren Generationen nicht mehr aufgetreten ist.

Erbkrankheiten beruhen auf Genmutationen. Das Verständnis von Mutationen ist ohne ein modernes Verständnis des Begriffs "Gen" nicht möglich. Derzeit wird das Genom als ein multigenomisches symbiotisches Konstrukt angesehen, das aus obligaten und optionalen Elementen besteht. Die Basis der obligaten Elemente bilden strukturelle Loci (Gene), deren Anzahl und Position im Genom ziemlich konstant sind. Strukturgene machen etwa 10–15% des Genoms aus. Der Begriff "Gen" umfasst die transkribierte Region: Exons (die tatsächliche kodierende Region) und Introns (eine nicht kodierende Region, die die Exons trennt); und flankierende Sequenzen - Leader vor dem Beginn des Gens und nicht translatierte Region des Schwanzes. Optionale Elemente (85-90% des gesamten Genoms) sind DNAs, die keine Informationen über die Aminosäuresequenz von Proteinen enthalten und nicht unbedingt erforderlich sind. Diese DNA kann an der Regulation der Genexpression beteiligt sein, strukturelle Funktionen erfüllen, die Genauigkeit der homologen Paarung und Rekombination erhöhen und zur erfolgreichen Replikation von DNA beitragen. Die Beteiligung von Wahlelementen an der erblichen Übertragung von Zeichen und der Bildung von Mutationsvariabilität ist nun bewiesen. Eine solch komplexe Struktur des Genoms bestimmt die Vielfalt der Genmutationen.

Mutation ist im weitesten Sinne eine stabile, vererbte Veränderung der DNA. Mutationen können von Veränderungen in der Struktur der Chromosomen begleitet sein, die während der Mikroskopie sichtbar werden: Deletion ist der Verlust eines Teils eines Chromosoms; Vervielfältigung - Verdopplung der Chromosomenregion, Insertion (Inversion) - Bruch der Chromosomenregion, Drehung um 180 ° und Befestigung an der Bruchstelle; Translokation - Trennung eines Teils eines Chromosoms und dessen Bindung an ein anderes. Solche Mutationen haben die größte schädigende Wirkung. In anderen Fällen können Mutationen den Austausch eines der Purin- oder Pyrimidinnukleotide eines einzelnen Gens beinhalten (Punktmutationen). Diese Mutationen umfassen: Missense-Mutationen (Mutationen mit einer Änderung der Bedeutung) - Austausch von Nukleotiden in Codons mit phänotypischen Manifestationen; Nonsense-Mutationen (bedeutungslos) - Nukleotidsubstitutionen, bei denen Terminationskodons gebildet werden, wodurch die Synthese des vom Gen kodierten Proteins vorzeitig beendet wird; Splicing-Mutationen sind Substitutionen von Nukleotiden an der Kreuzung von Exons und Introns, die zur Synthese von verlängerten Proteinmolekülen führen.

Vor relativ kurzer Zeit wurde eine neue Klasse von Mutationen identifiziert - dynamische Mutationen oder Expansionsmutationen, die mit einer Instabilität der Anzahl von Trinukleotid-Wiederholungen in funktionell signifikanten Teilen von Genen verbunden sind. Viele Trinukleotid-Wiederholungen, die in transkribierten oder regulatorischen Regionen von Genen lokalisiert sind, sind durch ein hohes Maß an Populationsvariabilität gekennzeichnet, innerhalb dessen keine phänotypischen Störungen beobachtet werden (dh die Krankheit entwickelt sich nicht). Eine Krankheit entsteht erst, wenn die Anzahl der Wiederholungen an diesen Stellen ein bestimmtes kritisches Maß überschreitet. Solche Mutationen werden nach dem Mendelschen Gesetz nicht vererbt.

Erbkrankheiten sind also Krankheiten, die durch eine Schädigung des Zellgenoms verursacht werden und das gesamte Genom, einzelne Chromosomen und Chromosomenerkrankungen verursachen können oder einzelne Gene betreffen und Genkrankheiten verursachen können.

Alle Erbkrankheiten lassen sich in drei große Gruppen einteilen:

• monogen;
• polygen oder multifaktoriell, bei denen Mutationen mehrerer Gene und nichtgenetischer Faktoren zusammenwirken;
• Chromosomenanomalien oder Anomalien in der Struktur oder Anzahl der Chromosomen.

Krankheiten, die zu den ersten beiden Gruppen gehören, werden häufig als genetische und die dritte als chromosomale Krankheiten bezeichnet.

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Klassifikation von Erbkrankheiten

Chromosomal	Monogen	Multifaktoriell (polygen)
Anomalien der Anzahl der Geschlechtschromosomen: - Shereshevsky-Turner-Syndrom; - Kleinfelter-Syndrom; - Trisomie X-Syndrom; - Syndrom 47, XYY- Autosom: - Down-Syndrom; - Edwards-Syndrom; - Patau-Syndrom; - partielle Trisomie 22 Strukturanomalien von Chromosomen: Katzenschrei-Syndrom; 4p-Deletionssyndrom; Syndrome der Mikrodeletion benachbarter Gene	Autosomno-dominant: Marfan-Syndrom; von Willebrand-Krankheit; Anämie Minskskogo-Shophfara und andere Autosomal rezessiv: - Phenylketonurie; - Galaktosämie; - Mukoviszidose usw. X-chromosomal rezessiv: Hämophilie A und B; Myopathie Dushena; Usw. X-chromosomale Dominante: - Vitamin D-resistente Rachitis; - braune Farbe Zahnlacke usw.	ZNS: Einige Formen von Epilepsie, Schizophrenie usw. Herz-Kreislauf-System: Rheuma, Bluthochdruckerkrankungen, Arteriosklerose usw. Haut: Neurodermitis, Psoriasis usw. Atmungssystem: Asthma bronchiale, allergische Alveolitis usw. Harnwege: Urolithiasis, Enuresis usw. Das Verdauungssystem: Magengeschwür, Colitis ulcerosa usw.

Chromosomenerkrankungen können durch quantitative Chromosomenanomalien (Genommutationen) sowie strukturelle Chromosomenanomalien (Chromosomenaberrationen) verursacht werden. Klinisch manifestieren sich fast alle chromosomalen Erkrankungen in einer beeinträchtigten intellektuellen Entwicklung und multiplen angeborenen Missbildungen, die häufig nicht mit dem Leben vereinbar sind.

Monogene Erkrankungen entstehen durch Schädigung einzelner Gene. Die meisten erblichen Stoffwechselerkrankungen (Phenylketonurie, Galaktosämie, Mukopolysaccharidosen, Mukoviszidose, Adrenogenitalsyndrom, Glykogenose usw.) gehören zu monogenen Erkrankungen. Monogene Krankheiten werden nach den Gesetzen von Mendel vererbt und können in autosomal-dominante, autosomal-rezessive und durch die Art der Vererbung an Chromosom X gebundene Krankheiten unterteilt werden.

Multifaktorielle Krankheiten sind polygen, da ihre Entwicklung den Einfluss bestimmter Umweltfaktoren erfordert. Die häufigsten Symptome von multifaktoriellen Erkrankungen sind wie folgt.

• Hohe Frequenz in der Bevölkerung.
• Ausgeprägter klinischer Polymorphismus.
• Die Ähnlichkeit der klinischen Manifestationen des Probanden und der nächsten Angehörigen.
• Alters- und Geschlechtsunterschiede.
• Früherer Beginn und eine gewisse Verstärkung der klinischen Manifestationen in den nachfolgenden Generationen.
• Variable therapeutische Wirksamkeit von Arzneimitteln.
• Die Ähnlichkeit der klinischen und anderen Manifestationen der Krankheit in der unmittelbaren Familie und dem Probanden (der Heritabilitätskoeffizient für multifaktorielle Krankheiten übersteigt 50-60%).
• Die Inkonsistenz der Erbgesetze zu den Gesetzen Mendels.

Für die klinische Praxis ist es wichtig, das Wesen des Begriffs "angeborene Fehlbildungen" zu verstehen, die einfach oder mehrfach, erblich oder sporadisch sein können. Erbkrankheiten können nicht auf angeborene Krankheiten zurückgeführt werden, die in kritischen Phasen der Embryogenese unter dem Einfluss schädlicher Umwelteinflüsse (physikalisch, chemisch, biologisch usw.) auftreten und nicht vererbt werden. Ein Beispiel für eine solche Pathologie können angeborene Herzfehler sein, die häufig durch pathologische Effekte während des Ablegens des Herzens (ich Trimenon der Schwangerschaft) verursacht werden, zum Beispiel eine Virusinfektion, die tropisch auf das Gewebe des sich entwickelnden Herzens wirkt; Alkoholsyndrom des Fötus, abnorme Entwicklung der Gliedmaßen, Ohren, Nieren, Verdauungstrakt usw. In solchen Fällen bilden genetische Faktoren nur eine erbliche Veranlagung oder eine erhöhte Anfälligkeit für die Einwirkung bestimmter Umweltfaktoren. Nach Angaben der WHO treten bei 2,5% aller Neugeborenen Entwicklungsstörungen auf. 1,5% von ihnen werden durch die Einwirkung von nachteiligen exogenen Faktoren während der Schwangerschaft verursacht, der Rest ist hauptsächlich genetischer Natur. Die Unterscheidung zwischen erblichen und angeborenen Krankheiten, die nicht vererbt werden, ist von großer praktischer Bedeutung für die Vorhersage von Nachkommen in einer bestimmten Familie.

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Methoden zur Diagnose von Erbkrankheiten

Derzeit verfügt die praktische Medizin über ein ganzes Arsenal diagnostischer Methoden, mit denen Erbkrankheiten mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit identifiziert werden können. Die diagnostische Sensitivität und Spezifität dieser Methoden ist unterschiedlich - einige erlauben nur den Hinweis auf das Vorhandensein der Krankheit, andere identifizieren mit großer Genauigkeit Mutationen, die der Krankheit zugrunde liegen, oder definieren die Merkmale ihres Verlaufs.

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Zytogenetische Methoden

Mit zytogenetischen Forschungsmethoden werden chromosomale Erkrankungen diagnostiziert. Sie umfassen:

• Erforschung des Geschlechtschromatins - Bestimmung des X- und Y-Chromatins;
• Karyotyping (Karyotyp - eine Kombination von Zellchromosomen) - Bestimmung der Anzahl und Struktur von Chromosomen zur Diagnose von Chromosomenerkrankungen (Genommutationen und Chromosomenaberrationen).

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